180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
9 180924 10 7. példa N-D ezmetü-N -formil-leur ozin 100 mg (0,124 mmól) N-dezmetil-N-formil-3’ 4’-anhidro-vinblasztint 3 ml benzonitrilben oldunk, majd az oldathoz 4 mg 2,2’-azo-bisz-izobutironitrilt adunk. A reakióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben nitrogén áramban 1 ml benzonitrilben oldott 160 mg (0,75 mmól) 70 %-os kumil-hidrogénperoxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet nitrogén áramban 5—10°C-on 4 napon át állni hagyjuk, majd 6 ml benzol hozzáadása után a reakcióelegyet háromszor 5 ml 0°C és 5°C közötti hőmérsékletű 2,5 % vizes kénsavoldattal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a savas fázist 2 ml benzollal összerázzuk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A savas fázishoz 0°C-on pH 9 érték eléréséig tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 4 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 ml metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 55 mg (54%) cím szerinti vegyület. Op.: 203°C (bomlik). Infravörös színkép (KBr): 3400 cm-1 (yNH, OH), 1730 cm-1 (7C02CH3, OCOCH3), 1700 cm-1 (yN-CHO). (a)^ = +79,5° (c=0,60, kloroform). MS m/e: 822 (M+). 8. példa N-Dezmetil-N-formil-leurozin-szulfát 0,1 g N-dezmetil-N-formil-leurozint 0,5 ml vízmentes etanolban oldunk, majd pH 4 érték eléréséig 1 %-os etanolos kénsavat adunk az oldathoz. Az elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kénsavaddiciós sót szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 93% cím szerinti vegyület. Op. :248—252°C. 9 példa N-Dezmetü-leurozin 100 mg (0,128 mmól) N- dezmetil-3’, 4’-anhidro-vinblasztint 3 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 29,0 mg (0,25 mmól) trifluorecetsavat és 4 mg 2,2’-azo-bisz-izobutironitrilt adunk. A reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és keverés közben nitrogén áramban 1 ml vízmentes acetonitrilben oldott 160 mg 70 %-os kumil-hidrogénperoxidot (0,75 mmól) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 22 órán át állni hagyjuk, majd 6 ml vízmentes benzollal hígítjuk. A továbbiakban a terméket a 7. példában leírt módon nyerjük ki a reakcióelegyből. A kapott terméket 1 ml metanolból kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük, szárítjuk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A metanolos anyalúgból preparatív vékony rétegkromatográfia segítségével (adszorbens és futtatóelegy azonos az 1. példában megadottal) további 10 mg má- 5 soéterméket kapunk. Bruttó kitermelés : 50 mg (48 %) N-dezmetilleurozin. Op. : 221°C (metanolból kristályosítva). Infravörös színkép (KBr) : 3460 cm-1 3380 cm-1 10 ((y> NH, OH), 1735 cm-1, 1738 cm-1 (yC02CH3, yOCOCH3). (a)9 * * * * * * * * * * 20!) =—j—49,7° (c=0,98, kloroform). Tömegspektrum m/e (%) 794 (M+). 15 10. példa N-Dezmetil-N-formü-leurozin 1 g N-dezmetil-leurozint 6 ml tömény han- 20 gyasav és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 30 ml 0°— + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött vizbe öntjük és keverés közben ugyancsak lehű- 25 tölt, tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9,0 értékig meglúgosítjuk. A vizes oldatból az alkaloidot háromszor 30 ml metilérikloriddal kivonatoljuk. Az egyesített, majd vízmentesített metilénklorid- oldatot csökken- 30 tett nyomáson szárazra pároljuk. Kitermelés: 995 g N-dezmetil-N-íormil-leuroziri, melynek fizikai állandói azonosak a 7. példában megadottakkal. 35 11. példa 3’, 4’-Arihidro-viriblasztin 1,0 g (2,97 mmól) katarantint 15 ml vízmentes 40 diklórmetánban oldunk. Az oldatot —10°C-ra hű tjük és intenzív keverés közben körülbelül 15 perc alatt 13 ml vízmentes diklórmetánban oldott 0,69 g (1,1 ekvivalens mennyiségű) 82 %os perpelargonsavat adagolunk hozzá. A reakció 45 lefutását vékony-rétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: szilikagél G, futtatóelegy: diklórmetán és metanol 5:0,8 arányú elegye). Miután a katarantin-N-oxid képzés végbement, 50 a reakcióelegyet —50°C-ra hűtjük és nitrogénáramban 1,22 g (2,67 mmól) vindolint, majd 2,3 ml (13,3 mmól) trifluorecetsavan-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át —50°C- on nitrogénáramban, fénytől védve keverjük. 55 Ezután a reakcíóelegy hőmérsékletét—15°C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten 1,3 g nátriumbórhidrid és 30 ml etanol szuszpenzióját adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakció lefutását, vékony-rétegkromatográfiás módszerrel ellenőriz- 60 zük (adszorbens: szilikagél G, futtatóelegy: diklórmetán és metanol 5:0,4 arányú elegye). A reakció lezajlása után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 80 ml diklórmetánban oldjuk, majd az oldat pH 65 értékét tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat-5
