180924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin tipusú alkaloidok előállítására
■# j ] MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS szolgalati találmány 180924 fii A bejelentés napja: 1977, V. 20. (Rí—632) Nemzetközi osztályozás : A közzététel napja: 1982. IX. 23. NSZO3 C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. ( . Szabadalmi Tár. ' / j Feltalálók : Dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 20% Dr. Szabó Lajos oki. vegyész 19% Dr. Honty Katalin oki. vegyészmérnök 9% Nógrádi Katalin oki. vegyészmérnök 3% Magát megnevezni nem kívánó feltaláló 8,5% Dezséri Eszter oki. vegyész 8% Dancsi Lajos oki. vegyész 8% Lőrincz Csaba oki. gyógyszerész 8,5% Szarvady Béla oki. vegyész 8% Kovács Lajos oki, vegyészmérnök Budapest 8% Szabadalmas : Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás leurozin típusú alkaloidok előállítására í A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R hidrogénatomot, vagy metil — vagy formilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű leurozin-típusú alkaloidok ismert citosztatikumok. A leurozint (R=CH3) a legutóbbi időkig a Vinca rosea L. növényből extrakciós módszerekkel nyerték ki (D. J. Abraham, N. R. Farnsworth: J. of Pharm. Sei 58/6 694 (1969)). A leurozint első félszintetikus származékait, nevezetesen az N-dezmetil-leurozint (R=H) és az N-dezmetil-N-formil-leurozint (R=formil) a 165.986 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti (=1,412.932 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás). Az utóbbi két évben történtek az első kísérletek diindol-alkaloidok totálszintézisre. Ezek az eljárások a diindol-alkaloid két fragmensének, a vindolin-résznek és a velbánamin résznek (pL^katarantm-) összekapcsolásán alapulnak. Potier ésT masok (Tetrahedron Leters 1976. 3945) R-helyén metil-csoportot tartalmazó különböző diindol-alkaloidokat, nevezetesen magát a leurozint, valamint annak a vindolinrészén 14, 15, helyzetben szubsztituált származékait állították elő, a következőképpen: A) a katarantint vagy más velbánamin szár-2 mazékot p-nitro-perbenzoesawal a megfelelő N-oxiddá oxidálták, B) a kapott N-oxidot vindolinnal vagy a megfelelő vindolin származékkal Polonovszky-5 reakcióval kapcsolták, majd a kapott diindolvázas immónium-sót redukálták, és C) a kapott 3’, 4’-anhidro-diindol-alkaloid származékot p-nitro-perbenzoe-sawal a megfelelő 3’, 4’-epoxi származék N-oxid-10 jává alakították, majd D) az N-oxid csoportból az oxigént ecetsav jelenlétében cinkkel eliminálták. Az eljárás hátrányai a következők: Az A-(-B 15 lépés után kapott anhidro-származék az alacsony fajlagos forgatóképesség értékekből ítélve rendkívül szennyezett. További hátrány, hogy a (C) lépésben, melynek célja az epoxidgyűrű kialakítása, nemcsak az epoxidálás következik 20 be, hanem egyúttal N-oxid is képződik, amelyet egy további lépésben (D) kell megbontani. A fenti szintézis első két lépését a 25. 58. 124. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. 25 Az R helyén metil-csoportot tartalmazó származékokat ténylegesen előállították. Ezen túlmenően az R helyén hidrogén-atomot és formilcsoportot tartalmazó anhidro-diindol-alkaloid származékokra is kiterjed az oltalmi kör, noha 30 azok előállítására sem példát, sem kitanítást 180924
