180905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin előállítására
5 180905 6 Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 434 (7), 334 (30), 216 (57), 156 (57), 91 (68), 59 (78), 56 (76), 44 (81), 41 (78), 40 (100). Elemzési adatok: a C2eH30N2O4 képlet alapján: számított: C 71,86%, H 6,96%, N 6,45%; talált: C 71,97%, H 7,03%, N 6,16%. 4. példa 3-Benzü-l,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-5-karbonsav-metilészter, (VII) képletű vegyidet 1,890 g (4,35 mmól) (IV) képletű terc-butilésztert 80 ml 1,2-diklór-etánban oldunk és az edényt nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután a gumidugóval lefedett edénybe fecskendőn keresztül beadagolunk 1,6 ml vízmentes trifluor-ecetsavat, majd az elegyet keverés közben 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet még forrón beleöntjük 100 ml telített vizes nátrium-karbonátoldatba. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 50 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk és fázis-elválasztó papíron keresztül leszűrjük, a szerves oldószeres oldatot egyenesen vízmentes kálium-karbonátra csurgatjuk. Leszűrés után a szűrlétből az oldószert elpárologtatjuk, a bepárlási maradékként kapott barna színű olajhoz etil-acetát és heptán elegyét adjuk és dörzsölgetéssel elősegítjük a kristályosodás megindulását. 1,219 g (VII) képletű dekarboxilezett amint (az elméleti hozam 84%-a) kapunk két kristály-generációban, élénkfehér szilárd termék alakjában. Ezt a terméket analitikai célokra vizes etanolból kétszer átkristályosítjuk; a kapott termék 135—135,5 °C-on olvad. IR (CHCl3-ban): 3480, 3075, 3045, 2940, 2840, 1740, 1600, 1500, 1460, 1435, 1350, 1275, 1230, 1220, 1200, 1163, 1026 cm 'l. NMR (CDCls-ban): 6 2,94 (bs, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 6,97—7,7 (m, 9H), 8,68 (bs, 1H). Tőmegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 334 (M*, 37), 216 (100), 156 (61), 91 (49), 42 (32). Elemzési adatok: a C21H22N202 képlet alapján: számított: C 75,42%, H 6,63%, N 8,38%; talált: C 75,63%, H 6,90%, N 8,41%. 5. példa 1,2,3,4,5,6-Hexahidroazepino[4,5-b]indol-5,5-dikarbonsav-metil-terc-butil-észter, (VIII) képletű vegyület. 202 mg (0,465 mmól) (VI) képletű N-benzil-amin-származékot 7,5 ml vízmentes ecetsavban oldunk és 22 mg 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében 1 atm nyomáson 1,5 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűijük és forró metanollal utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrlétből az oldószert elpárologtatjuk; maradékként világossárga olajat kapunk, amelyet 50 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 25 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és ezt az elegyet 10 percig élénken keverjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként világossárga olajat kapunk, amely nem kristályosítható; ez a termék a kívánt (VIII) képletű debenzilezett diészter-amin; hozam: 155 mg (97%). IR (CHCl3-ban): 3445, 3435, 3035, 2975, 2915, 1730, 1615, 1455, 1430, 1365, 1250, 1140, 1020, 840, 800 cm -1. NMR (CDCl3-ban): Ô 1,48 (s, 9H), 2,24 (s, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 7,04-7,60 (m, 4H), 8,88 (bs, 1H). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 3,44 (M*, 100%), 245 (82), 229 (56), 216 (96), 215 (87), 203 (87), 171 (67), 155 (74). 6. példa 1,2,3,4,5,6-Hexahidroazepino[4,5-b]indol-5-karbonsav-metilészter, (IX) képletű vegyület 915 mg (2,74 mmól) (VII) képletű monoészter-benzilamint — amelyet a 4. példában leírt módon állítottunk elő — 50 ml jégecetben oldunk és az oldathoz 100 mg 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk az elegyet 1 atm nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük, majd üvegrostpapíron keresztül leszűtjük. A katalizátort 50 ml forró metanollal mossuk és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Bepárlás útján olajszerű maradékot kapunk, ezt 75 ml kloroformban oldjuk és az oldathoz 100 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A kétfázisú elegyet 15 percig élénken keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal mossuk, ezt a mosófolyadékot egyesítjük a szerves oldószeres fázissal, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd fázis-elválasztó papíron keresztül leszűtjük, miközben a szűrletet vízmentes kálium-karbonátra csurgatjuk. Az elegyet leszűijük és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként sűrű olajat kapunk, amely etil-acetát és heptán elegyével eldörzsölve megszilárdul. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 532 mg (IX) képletű debenzilezett amint (az elméleti hozam 80%-a) kapunk. A fentiek során kapott anyalúgot szilikagélen kromotografáljuk; diklór-metánnal eluálunk és az eluátumból további 87 mg (IX) képletű terméket kapunk; így az összhozam az elméleti mennyiség 93%-a. Ezt a terméket analitikai célokra etil-acetát és heptán elegyéből átkristályosíthatjuk; op.: 138—139 °C. IR (CHClj-ban): 3465, 2950, 2925, 1735, 1630, 1460, 1435, 1220, 1160, 1015 cm NMR (CDClj-ban): ő 2,20 (bs, 4H), 8,48 (bs, 1H). Tömegspektrum: (80 eV) m/e (rel. intenzitás) 244 (M+, 58), 215 (29), 202 (100), 170 (31), 156 (26), 142 (35), 43 (80), 42 (30). 7. példa (±)-Vinkadifformin, (I) képletű vegyület a) módszer: 194,5 mg (1 mmól) l-bróm-4-formil-hexánt 6 ml vízmentes metanolban oldunk nitrogén-légkörben és az oldathoz 123 mg (0,50 mmól) (IX) képletű amin 6 ml metanollal ké5 0 í5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
