180905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkadifformin előállítására
M AftYAR i SZABADALMI 180905 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: feji Bejelentés napja: 1978. XII. 28. (OI—222) NSZO3 C 07 D 471/14 Elsőbbsége: 1977. XII. 29. (865 657) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. IX. 28. f t Szabadalmi Tár. ' . j H1VAIAL Megjelent: 1985. VI. 30. Feltaláló: Prof. Kuehne Martin Eric vegyész, Burlington, Vermont, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Omnium Chimique Société Anonyme, Louvain-la-Neuve, Belgium Eljárás vinkadifformin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás vinkadifformin szintézisére, valamint e szintézis közbenső termékeinek az előállítására. A vinkadifformin ismert alkaloid, amely előnyös kiindulási anyag a vinkamin-csoportbeli alkaloidok előállítására, például a 3 892 755 és 3 894 028 sz. amerikai egyesült államokbeli és a 772 005 és 848 475 sz. belga szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint. Az irodalomban már két eljárás volt ismertetve a vinkadifformin teljes szintézisére: J. Kutney, Ka Kong Chan, Ame Failli, J. M. Fromson. C. Gletsos és V. R. Nelson, J. Am. Chem. Soc., 90, 3891 (1968); J. Y. Laronze, J. Laronze- Fontaine, J. Lévy és J. Le Men, Tetrahedron, 491 (1974). A jelen találmányban olyan új eljárást ismertetünk a vinkadifformin totálszintézisére, amely az eddig ismert eljárásokénál nagyobb hozamot ad. A vinkadifformin e találmány szerinti új szintézisének lépéseit és a szintézis során előállításra kerülő közbenső termékeket a csatolt rajzok szemléltetik; e rajzokon a képletekben szereplő 3> jel fenilcsoportot képvisel. Az új eljárást különösen az a tény jellemzi, hogy az eljárás első lépésében a (II) képletű tetrahidro-ß-karbolin benzoil-kloriddal való reagáltatása útján a (III) képletű 2-benzoil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-[3,4-b]indolt kapjuk. A második lépésben a (III) képletű vegyületet lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk tetrahidrofuránban és így a (IV) képletű 2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt kapjuk. Az eljárás 3. lépésében a (IV) képletű vegyületet terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk és az így kapott (V) képletű klór-indolenin-származékot azonnal tovább reagáltatjuk tal-2 lium-terc-butil-metil-malonáttal, amikoris reakciótermékként a (VI) képletű 3-benzil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino-[4,5-b]indol-5,5-dikarbonsav-terc-butil-metil-észtert kapjuk. 5 Az eljárás negyedik lépésében a (VI) képletű vegyületet trifluor-ecetsavanhidrid vagy trifluor-ecetsav segítségével részlegesen dekarboxilezzük és így a (VII) képletű 3-benzil-l,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-5-karbonsav-metilésztert kapjuk. 10 Az eljárás ötödik lépésében a (VII) képletű vegyületet palládiumos aktívszén (5%-os) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a (IX) képletű 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino-[4,5-b]indol-5-karbonsav-metilészterhez jutunk. Az eljárás egy változata értelmében a (VI) képletű közbeníi ső terméket is hidrogénezhetjük 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében, amikor is a (VIII) képletű 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-5,5-dikarbonsav-metil-terc-butil-észtert kapjuk, amelyet azután dekarboxilezéssel alakítunk át a fentebb említett (IX) képletű vegyületté. 20 Az eljárás hatodik lépésében, a találmány szerint, a (IX) képletű közbenső terméket l-bróm-4-formil-hexánnal kondenzáljuk, amikor is a (X) képletű közbenső termék átmeneti képződése közben az (I) képletű vinkadifformin végtermékhez jutunk. 25 A fenti eljárás során felhasználásra kerülő l-bróm-4- -formil-hexánt vagy 4-formil-hexánsav-metilészterből vagy 4-formil-hexánsav-etilészterből kiindulva állíthatjuk elő; e vegyületek acetálozása utján 4-dimetoximetil-hexánsav-metilészter illetőleg -etilészter keletkezik, a kapott észtert 30 lítium-alumínium-hidriddel 4-dimetoxi-metil-l-hexanollá, \ 180905
