180873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-alkil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 180873 6 — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben R1 jelentése hidrogénatom, Ind, A, R2, R3 és Árjelentése a tárgyi körben megadott; — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben R2 és R3 együttes jelentése kettőskötés, Ind, A, R1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott; — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben Árjelentése fenil-, p-fluor-fenil-, o- vagy p-klór-fenil-, ovagy p-bróm-fenil-, p-tolil- vagy m-trifluor-metil-fenilcsoport, Ind, A, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott; — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben Ind jelentése indol-3-il-, l-metil-indol-3-il- vagy 2-metil-indol-3-il-csoport, A jelentése a —(CH2)4-csoport, AR jelentése fenil-, p-klór-fenil- vagy m-trifluor-metilfenil-csoport, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott; — az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, melyben Ind jelentése indol-3-il-, l-metil-indol-3-il- vagy 2-metilindol-3-il-csoport, A jelentése a —(CH2)4-csoport, AR jelentése fenilcsoport, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott. Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetriás szénatom lehetséges. Egy aszimmetriás szénatom esetén racemátok alakjában, több aszimmetriás szénatom esetén racemátok keverékei vagy különböző optikailag aktív alakokban keletkezhetnek. A találmány szerinti új vegyületek előállítási eljárásának egyes lépései ismert műveletek [például: Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York], amelyeket a szokásos reakciókörülmények között hajtunk végre. Az előállítási eljáráshoz alkalmazhatunk egyéb — itt részletesen nem említett — variánst is. A (II)—(V) általános képletű kiindulási vegyületeket, kívánt esetben, in situ állíthatjuk elő, és izolálás nélkül folytatjuk a reakciót az (I) általános képletű vegyületek előállításához. a) eljárás: Az a) eljárás értelmében valamilyen (II) általános képletű indol-származékot — a (II) általános képletben Ind és A jelentése a tárgyi körben megadott és X1 jelentése a (II) általános képletnél megadott—valamilyen (III) általános képletű piperidin-származékkal — a (III) általános képletben R1, R2, R3 és Árjelentése a tárgyi körben megadott és X2 és X3 jelentése a (III) általános képletnél megadott — reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületekben X1 előnyös jelentése X — célszerűen klór- vagy brómatom, továbbá jódatom, hidroxilcsoport vagy hidroxilcsoport valamilyen reakcióképes származéka, elsősorban (1—6-szénatomos alkil)-szulfoniloxi [például metán-szulfoniloxi-] vagy (6—10 szénatomos aril)-szulfoniloxi-csoport [például benzol-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-, naftalin-1- vagy -2-szulfoniloxicsoport] —, ezért a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 együttesen előnyösen —NH— csoportot jelentenek. Tehát az (I) általános képletű indolil-álkil-amin-származékokat célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületekként Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br képletű vegyületeket alkalmazunk, és ezeket reagáltatjuk olyan (III) általános képletű vegyületekkel, melyben X2 és X3 együttesen —NH— csoportot képeznek (e vegyületeket a továbbiakban (Illa)-val jelezzük). A (II) és a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek; az új vegyületeket az ismert vegyületekkel analóg módon állíthatjuk elő. Ismert vegyületek például a 4-(indol-3-il)-vajsav és a 4-(indol-3-il)-4-oxo-vajsav. A többi, Ind— —(CH2)3—COOH, illetve Ind—Co—CH2—CH2—COOH általános képletű karbonsav-származékot—e képletben Ind jelentése a tárgyi körben megadott—analóg módon állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált indol-származékokból. így a (II) általános képletű primer alkohol-származékokat — melyekben az—A—X1 általános képletű csoport jelentése—(CH2)4—OH vagy —CO—(CH2)3—OH—, például az indol-3-il-butan-4-olt, előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált karbonsavak vagy észtereik redukciója útján. Ha ezeket a primer alkohol-származékokat halogén-vegyületekkel — például tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy foszfor-tribromiddal — kezeljük, úgy a megfelelő (II) általános képletű halogenid-származékokat kapjuk, amelyekben —A —X1 jelentése —(CH2)4—Cl vagy —(CH2)4—Br —, például a 3-(4-klór-butil)-indolt vagy a 3-(4-bróm-butil)-indolt. A megfelelő jód-vegyületeket — például a 3-(4-jód-butil)indolt — úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő p-toluol-szulfonsav-észtert kálium-jodiddal reagáltatjuk. A megfelelő szulfoniloxi-származékokat az Ind—A—OH általános képletű primer alkoholok és a megfelelő szulfonsav-kloridok reakciójával kapjuk, míg az Ind—A—NH2 általános képletű amino-származékokat a megfelelő halogenid-származékok és ftálimid-kálium reakciójával vagy a megfelelő nitrilek redukciójával nyerhetjük. A (Illa) általános képletű piperidin-származékok legnagyobb része ismert [20 60 816 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat], és például oly módon állíthatók elő, hogy 4-piperidont valamilyen M—Ar általános képletű fémorganikus vegyülettel — e képletben M jelentése fématom és Ar jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd hidrolízist hajtunk végre és a kapott 4-Ar-4- hidroxi-piperidin-származékokat kívánt esetben dehidratáljuk — és így 4-Ar-3,4-dehidro-piperidin-származékokhoz jutunk. A (III) általános képletű vegyületeket, melyekben X2 és X3 mindegyike X-et jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-Ar-glutársav-észter-származékokat redukáljuk és a kapott 3-Ar-pentán-l,5-diol-származékokat adott esetben tionil-kloriddal, illetve foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakciója ugyanolyan reakciókörülmények között megy végbe, mint az aminok alkilezése. Eljárhatunk úgy, hogy a komponenseket oldószer alkalmazása nélkül—adott esetben zárt csőben vagy autoklávban — összeolvasztjuk, de lefolytatható a reakció valamilyen inert oldószer jelenlétében is. Inert oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket — például benzolt, toluolt vagy xilolt —; ketonokat — például acetont vagy butanont —; alkoholokat — például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt —; étereket —például tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt—; amidokat — dimetilformamidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont —; nitrileket — például acetonitrilt —; vagy az említett oldószerek egymással vagy vízzel képzett keverékeit. A találmány szerinti reakciót előnyösen befolyásolhatja valamilyen savmegkötőszer — például alkálifém- vagy alká-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
