180871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására
11 180871 12 A 4-(difenilmetil)-l-[(oktiürriino)-metil]-piperidin előállítása többféle úton 1. 1,0 g (0,0034 mól) 4-(difenilmetil)-l-piperidin-karbotioaldehid, 0,59 g (0,0038 mól) n-oktilizocianát és 6 ml toluol keverékét 9 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A gázkromatográfiás vizsgálat és a tömegspektrum alapján a reakcióelegy 17% 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]piperidint tartalmaz. Gázkromatográfiás tömegspektrum: m/e=390 (molekulaion) 2.6,0 g (0,035 mól) n-oktil-izotiocianátot feloldunk 25 ml toluolban, hozzáadunk 8,80 g (0,035 mól) 4-difenilmetilpiperidint, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük 25 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva. 4-(difenilmetil)-N-oktil-l-piperidinkarbotioamidot kapunk barna olaj alakjában. Ennek 1,0 gját (0,0024 mól) összekeverjük 3 g Raney-nikkellel és 15 ml izopropanollal és a keveréket 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, az így kapott olajat pedig fumaráttá alakítjuk át. Ekkor 4-(difenihnetil)-l-[(oktilirmno)-metil]-piperidin-(E)-2-buténdioát (1:1) hidrátot kapunk, amint azt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal azonosíthatjuk. Hozam: 40% 3. 40,0 g (0,143 mól) N-formil-4-difenilmetil-piperidin 50 ml metjlénkloriddal készített oldatát foszgénnel reagáltatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a foszgén fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, azután hozzáadjuk 24,8 ml (0,145 mól) n-oktilamin 25 ml metilénkloriddal ké10. példa szített oldatát. A reagenst olyan tempóban adagoljuk, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon az adagolás közben. Ezután 28 ml trietilamint adunk hozzá lassú ütemben, 10 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elvá- 5 lasztjuk, 20%-os nátriumhidroxid oldattal mossuk, megszárítjuk, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott olajos terméket 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidin-(E)-2-buténdioát (1:1) hidráttá alakítjuk. A terméket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. 10 4. 5,60 g (0,022 mól) 4-difenilmetil-piperidio, 3,50 g (0,022 mól) n-oktil-izonitril, 0,26 g ( 0,002 mól) ezüstklorid és 10 ml toluol keverékét 48 órán át keverjük 25 °C-on, majd szűrjük, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot 10%-os nátriumhidroxid 15 oldattal extraháljuk, majd megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 4-(difenilmetil)-l-[(oktilimino)-metil]-piperidint különítünk el fumarát alakjában. A terméket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. Hozam: 70%. Olvadáspont: 156—159 °C. 20 Elemanalízis: c [%] H [%] H20 [%]71,56 8,44 2,6071,47 8,36 2,6 11. példa 25 A 10—12. oldalon ismertetett vizsgálati módszerrel az alábbi táblázatban megadott vegyületeket vizsgáltuk szekréciógátló hatás szempontjából. A táblázatban közöljük a p. o. beadás esetén tapasztalt EDS0 értékeket, az i. d. beadás 30 esetén megfigyelt százalékos gátlást 20 mg/kg dózis esetén A táblázatban olyan vegyületeket adunk meg, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, hacsak mást nem említünk. A XIII általános képletű vegyületek szekréciógátló hatása Rí A R* r3 EDjo (mg/kg p. o.) Százalékos gátlás (20 mg/kg i. A) Difenilmetil H H H 0,7 100 Difenilmetil H H etil 4,3 100 Difenilmetil H H-€H2CH=CH2 10,2 100 Difenilmetil H H-ch2cech 6,07 100 Difenilmetil H H i-propil 9,8 96 Difenilmetil H H n-butil 8,6 100 Difenilmetil H H n-hexil 8,7 96 Difenilmetil H H n-heptil 11,6 72 Difenilmetil H H n-oktil 9,8 64 Difenilmetil H H r-oktil 35 28* Difenilmetil H H n-nonil 19,6 93 Difenilmetil H H n-decil 8,2 79 Difenilmetil H H ndodecil 53 80 Difenilmetil H H 1-adamantil 37,0 0** Difenilmetil H H-<CH2)8CH= =CH(CH2)7CH3 66 78,9 Difenilmetil H H benzil 3,3 100 Difenilmetil H H fenetil 3,7 100 Difenilmetil H H p-klórbenzil 20,7 94 Difenilmetil H etil H >40 75 Difenilmetil H H p-metoxibenzil <40 63 a-(p-metoxifenil)-benzil H H H 12,1 100 a-(p-metoxifenil)-benzil H H n-oktil 16,9 62 a-(4-klórfenil)-benzil H H H 2,32 100 6
