180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
15 180866 16 készített oldatát adjuk, majd az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával gyors keverés közben. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönitjük, 15—15 ml toluollal kétszer mossuk, majd 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percig kezeljük (ezzel a kezeléssel eltávolítjuk az esetleg jelenlevő reagálatlan adenint és az alkilezési reakció során képződött nátrium-kloridot). A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 20—20 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 100 C° hőmérsékleten 4,5 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 10,2 g 2,6-diklór-benzilezett adenin-elcgyet (az elméleti hozam 76%-a) kapunk. U. V. (n/10 HC1): ^ = 262, E%=498. 9-izomer: 80 súly%; 3-izomer: 20 súly%. 9. példa A nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin egylépéses tisztítása kénsavas kezeléssel 2.0 g nyers 2-klór-6-fluor-benzilezett adenin-elegyhez (amelynek nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott 9: 3 : 7-izomer-aránya 79,7: 17,8 : 1,2) 4 ml xilol-izomerelegyben cseppenként hozzáadunk 4 ml 96%-os kénsavat, szobahőmérsékleten. Az elegyet, ugyancsak szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd 80 C° hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten további 10 percig folytatjuk a keverést. E művelet befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd beleöntjük 25 ml jeges víz és 10 ml xilol elegyébe. A kapott elegyet egy gőzköpenyes elválasztótölcsérbe öntjük és 85 C° hőmérsékletre melegítjük a képződött csapadék újbóli feloldása céljából. A vizes fázist ezután elkülönítjük és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az ennek hatására kivált szilárd terméket szűréssel. elkülönítjük és 10—10 ml forró vízzel kétszer mossuk. Ily módon 1,53 g tisztított 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint (a 9-izomerre számított hozam: 95,6%) kapunk. 9-izomer (nagynyomású folyadék-kromatográfiával): 100,07%; 3-izomer: nincs kimutatható mennyiségben (100 ppm-nél kevesebb); 7-izomer: ~0,8%. 10. példa A nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin kétlépéses tisztítása híg salétromsavas extrakció és kénsavas kezelés útján A) lépés: Extrakció híg salétromsavval 40,0 g (0,144 mól) nyers 2-klór-6-fluor-benzilezett adeninelegy (nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott 9 :3-ízomer-aránya: 79,1: 19,3), amelynek 9-izomertartalma 31,64 g és 3-izomer-tartalma 7,72 g, 440 ml vízzel (amely 19,0 ml = 0,0285 mól 1,5 n salétromsavat tartalmaz) készített szuszpenzióját élénk keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután egy előmelegített szűrőtölcséren keresztül forrón leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot 50—50 ml forró vízzel háromszor, 25—25 ml tömény ammónium-hidroxidoldattal kétszer, majd 50—50 ml forró vízzel ismét háromszor mossuk. Az így kapott terméket leszívatással szűrőnedves állapotba hozzuk, majd vákuumban, 65—70 C° hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon 31,67 g 9-izomerben dúsított 2-klór-6-fluor-benzilezett adenint (az elméleti hozam 97,1%-a) kapunk. A fenti hozam a jelenlevő 9-izomerre van számítva és a tényleges tisztaságnak megfelelően korrigált érték. A kapott termék nagynyomású folyadék-kromalográfiával meghatározott 9-izomer-tartalma 97,2%; a 3- -izomer-tartalom 3,0%. B) lépés: A 3-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin dezalkilezése kénsavval 50,0 g (0,18 mól) 9-izomerben dúsított 2-klór-6-fluor-benzilezett adeninhez (a 9 : 3-izomerek nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott aránya 96,8 : 3,2), amely 48,4 g 9-izomert és 1,6 g 3-izomert tartalmaz, 100 ml analitikai minőségű toluolban hozzácsepegtetünk' 100 ml tömény kénsavat (96,02%-os), jeges vízzel történő hűtés közben, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét e művelet folyamán 50—60 C°-on tartsuk. A reakcióelegyet azután keverés közben 18 óra hosszat melegítjük 50—60 C° hőmérsékleten; ez alatt az összes szilárd anyag oldódik a savban és így egy kétfázisú rendszert kapunk. Ezt az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, aminek hatására a termék szulfát-só alakjában kiválik. Ezt az elegyet egy fűtőköpenyes választótölcsérbe visszük és forró vízzel 80— 85 C° hőmérsékletre melegítjük, hogy a képződött csapadékot újból oldatba vigyük és egyúttal elősegítsük a vizes rétegnek a toluolos rétegtől való elválasztását. A 650 ml térfogatú vizes réteget elválasztjuk, majd 50 ml forró toluollal mossuk ugyanabban a készülékben. A még meleg vizes fázist ezután 10 pH-értékre lúgosítjuk tömény ammóniumhidroxid-oldat óvatos hozzáadása útján. A kivált fehér szilárd terméket tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a terméket a még meleg reakcióelegy leszűrése útján elkülönítjük. Az így kapott terméket 100—100 ml forró vízzel háromszor, majd 100—100 ml vizes 50%-os metanollal kétszer mossuk, leszívatással szürőnedvesre vákuumban leszívatjuk és végül vákuumban, 70 C° hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon 47,8 g tiszta 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint (a jelenlevő 9-izomer mennyiségére számított elméleti hozam 98,8%-a) kapunk, amely 247—248 C°-on olvad. A kapott termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során, kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyével lényegileg csak egy foltot kapunk; Rf=0,48. Polimer- vagy egyéb szennyezés nem mutatható ki, A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzése szerint a 9-izomer mennyiségi aránya 100,68%; 3-izomer jelenléte nem mutatható ki. Az összhozam 95,9%. 11. példa 7-Amino[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidin előállítása Egy lombikba bemérünk 19,78 g (0,15 mól) 4,5,6-triamino-pirimidint és 163,0 g (137 mól) tionil-kloridot, majd ezt az elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott sötét narancsszínű reakcióelegyet szárazra pároljuk forgó rendszerű bepárlóban, majd a bepárlási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
