180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
11 130866 szűréssel elkülönítjük. A szilárd részt 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, majd vákuumban, 100 °C hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon 52,32 g 2-klór-6-fluor-benzilezett adenint (az elméleti hozam 94 %-a) kapunk. Ibolyántúli abszorpció (n/10 HClj = 264, E% = 535; A 9-izomer mennyisége súly%-ban: 69,9; folyadék-kromatográfiával 3-izomer = 25,0 súly% (U- V.). A nyers 2-klór-6-fluor-benzilezett adenin tisztítása A fenti módon kapott nyers termékből 30 g mennyiséget 60 ml forró (65 ”C hőmérsékletű) ecetsavhoz adunk. Az elegy hőmérsékletét 100 °C-ig emeljük, amikoris a szilárd rész teljesen oldódik. A kapott forró ecetsavas oldatot előmelegített zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet cseppenként, 10 perc alatt beadagoljuk 240 ml 95 °C hőmérsékletű vízbe, élénk keverés közben. (Ha a vizet adjuk az ecetsavas oldathoz, akkor a termék acetát-sója képződik, gyapotszerű anyag alakjában.) Ha az oldatot 37 °C hőmérsékletre hűtjük, a termék főtömege kicsapódik. A terméket szűréssel elkülönítjük, 25 ml 1 : 4 arányú ecetsav-víz eleggyel egyszer, majd 25 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 95 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 20,83 g 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint (az elméleti hozam 69,5%-a) kapunk; a 3-izomer mennyisége 3%, a 9-izomeré 89 súly% (U. V. illetőleg folyadék-kromatográfiás meghatározással). 2. példa Adenin alkilezése a,2-diklór-6-fluor-toluollaI, „Aliquat 336” jelenlétében, acetonban (szilárd-folyékony reakcióelegy) Egy 250 ml-es gömblombikba beviszünk 100 ml acetont, majd 6,95 g (97%-os tisztaságú, 50 mmól) adenint és 4,0 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot (50 mmól), majd a kapott szuszpenziót másfél óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután 9,8 g a,2-diklór-6-fluor-toluol (91,4%-os tisztaságú, 50 mmól) és 1,25 g „Aliquat 336” (2,5 mmól, 5 mól%) 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz, majd az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, élénk keverés közben. (Fázis-átvivő katalizátor alkalmazása nélkül a reakció körülbelül ötször annyi ideig tart.) A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd terméket 15 ml acetonnal kétszer mossuk, majd 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percig kezeljük (ez a kezelés eltávolítja a reagálatlan adenint és az alkilezési reakció folyamán képződött nátrium-kloridot). A szilárd részt szűréssel elkülönítjük, 20—20 ml vízzel kétszer mossuk, majd vákuumban, 100 C° hőmérsékleten 4,5 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 13,12 g 2-klór-6-fluorbenzilezett adenin-elegyet (az elméleti hozam 94,4%-a) kapunk. Ibolyántúli (U. V.) abszorpció (n/10HCl): 1^ = 262, E%= 534. 9-izomer: 77,4 súly% (folyadék-kromatográfiával); 3-izomer: 20,4 súiy% (U. V.). Tisztítás 10 g fenti módon kapott nyers terméket beadagolunk 18 ml 60 C° körüli hőmérsékletű jégecetbe. Az elegyet 110 C° hőmérsékletig melegítjük (a szilárd rész 60 C” és 90 C° között oldódik), majd az oldatot leszűrjük és a szürletet 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 80 ml 95 C° hőmérsékletű vízhez, gyors keverés közben (további 2 ml ecetsavat használunk fel az öblítéshez). Amint az elegy hőmérséklete 37 C°-ig süllyedt, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 ml 4 : 1 arányú víz-ecetsav eleggyel egyszer, majd 15—15 ml vízzel kétszer mossuk. A kapott szilárd terméket vákuumban, 100 C° hőmérsékleten 6 óra hosszat szárítjuk; ily módon 7,64 g 9-(2-klór-6-fiuor-benzil)-adenint (az elméleti hozam 76,4%-a) kapunk. U. V. (n/10 HC1): 3^ = 260, E% = 570; DSC = 0,5 mól% szennyezés (5000 ppm). op. (korrigálásán): 244,5—246 C°. Vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen, kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével: egy csekély szennyezést mutató folt Rf=0,57; a főterméknek megfelelő folt Rf=0,86. 3. példa Nátrium-adeninát-hidrát alkilezése a,2-diklór-6-fluor-toluollal, „Aliquat 336” jelenlétében, hexametil- foszforsav-amidban (szilárd-folyékony reakcióelegy) 1. lépés: A nátrium-adeninát-hidrátot célszerűen oly módon állítjuk elő, hogy 1 mól adenint 400 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldatban (1,0 mól) oldunk, majd az oldatot forgó rendszerű bepárlóban, vákuumban, vízfürdőn túltelített állapotig töményítjük be. A kapott oldatot azután egy üvegtálra öntjük és a nátrium-adeninát kikristályosodása után az anyagot vákuumban, 75 C° hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. A megszárított anyagot szabadon ömleszthető porrá őröljük KF = 8,3%; egyenértéksúly (HC104) = 85,4 (molekulasúly: 170,8) (a sósavval végzett egyenértéksúly-titrálások 172— 173 körüli értékeket adtak). 12 2. lépés: alkilezés Egy 100 ml-es lombikba betöltünk 50 ml hexametil-foszforsav-amidot (különleges szárítási műveletek nélkül) és 8,55 g (50 mmól) nátrium-adeninát-hidrátot (amelyet fentebb, az 1. lépésben leírt eljárással állítottunk elő). A nátrium-adeninát egyenletes szuszpendálása után 9,9 g a,2- -diklór-6-fluor-toluolt (92,3% tisztaságú, 50 mmól+ 2%) adunk 10—15 perc alatt a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük (a teljes átalakuláshoz 4 órai reakcióidő elegendőnek mutatkozott), majd lassan, 3 perc alatt beleöntjük 100 ml vízbe, gyors keverés közben. Az elegy körülbelül 5 perc múlva, 7,9 pH-értéket mutat. Ezután 0,6 g nátrium-hidroxid (50%-os, 7,5 mól) oldatát adjuk a szuszpenzióhoz, a reagálatlan adenin teljes eltávolításának biztosítására. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 25—25 ml vízzel kétszer mossuk és vákuumban, 75 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 13,29 g 2-klór-6-fluor-benzilezett adenin-elegyet (az elméleti hozam 95,8%-a) kapunk. 3-izomer: 11,7 súly% (U. V.); 9-izomer: 84,8 súly%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 o
