180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
3 130866 4 teljes eltávolítása végett. Ezek a műveletek csökkentik az eljárás kitermelési hányadát is. Az alkilezési reakció útján kapott termék tisztítása csak részben oldható meg a szokásos módszerekkel, mint etanol- Ial vagy vízzel történő mosással és valamely oldószerből, például ecetsavból, vizes ecetsavból, dimetil-formamidból vagy dimetil-szulfoxidból történő átkristályosítással. A termék híg salétromsavval vagy tetrafluor-bórsavval (HBF4) való öblítése szintén eredményez bizonyos mértékű tisztítást. A fent említett szokásos tisztítási módszerekkel, mint mosással és a nyers 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adenin átkristályosításával oly terméket kaphatunk, amely a 3-izomert körülbelül 4% mennyiségi arányban tartalmazza. így például ha a 20% 3-izomert tartalmazó nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint híg vizes salétromsavval extraháljuk, 3—4% 3-izomert tartalmazó 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint kapunk, az eredeti 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin 96—97%-ának visszanyerésével. Ha ezt a műveletet az így dúsított 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin mintájával megismételjük, a 3-izomer-tartalom nem csökkenthető 0,3—0,5% (3000— 5000 ppm) alá. Ez annak tulajdonítható, hogy az anyag hajlamos a 9-izomert és 3-izomert tartalmazó szilárd oldatok képzésére. Ugyanez a probléma merül fel, ha a 3-izomert ecetsavból történő kétszeri átkristályosítás útján próbáljuk eltávolítani. A 3-izomer-tartalom ebben az esetben is megmarad 0,05—0,01% (500—1000 ppm) körül, még ha az átkristályosítás során a folyékony fázis nincs a 3-izomerrel telítve. E. C. Taylor és munkatársai a J. Org. Chem. 36, 3211 (1971) szakirodalmi helyen ismertetik 9-helyettesített adeninek előállítását 7-amido-furazano[3,4-d]pirimidinek reduktív hasítása és az ezt követő ciklizálása útján [lásd az (A) reakcióvázlatot]. Bár ezzel az eljárással a szerzők nagyszámú különböző adenin-származékot állítottak elő, nem tudták megoldani az 5-helyettesítetlen 7-amido-furazano[3,4-d]pirimidinek [(I) általános képletű vegyületek, R' = 2,6-dihalogén-benzil-csoport, R = H,Y = 0]2-helyettesítetlen adeninekké [(II) általános képletű R' = 2,6-dihalogén-benzil-csoport, R = H] történő átalakítását az említett kiindulási vegyületek hidrolízissel szembeni instabilitása miatt. Egy a jelen találmányon alapuló alternatív eljárás szerint sikerült az átalakítást megoldani olyan esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületekben R = H, Y = S és R' = 2,6- -dihalogén-benzil-csoport; így olyan (II) általános képletű 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninekhez jutunk, amelyekben R = H és R' = 2,6-dihalogén-benzil-csoport és amelyek nincsenek helyzeti izomer melléktermékekkel szennyezve. A jelen találmány tehát olyan, a coccidiosis gyógykezelésére igen jó eredménnyel alkalmazható, a 3-izomerből legfeljebb 100ppm-t tartalmazó 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására vonatkozik, amelyek a 3-izomertől való mentességük folytán karcinogén hatás és egyéb nem kívánatos mellékhatások veszélye nélkül alkalmazhatók állatgyógyászati célokra. Azt találtuk, hogy a 3-izomerből legfeljebb 100 ppm-t tartalmazó 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek állíthatók elő az adenin valamely sójának egy kétfázisú rendszerben, valamely óniumsó fázis-átvivő katalizátor jelenlétében történő alkilezése és ezt követően a jelenlevő 3-izomer mellékterméknek kénsavval, valamely karbénium-iont megkötő szer, előnyösen xilol-izomerelegy jelenlétében történő szelektív dezalkilezése útján. Előállíthatok továbbá a 3-izomerből legfeljebb 100 ppm-t tartalmazó, illetőleg helyzeti izomerekkel egyáltalán nem szennyezett 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek 4,5,6-triamino-pirimidinböl is, a megfelelő 7-(N-formil-N-dihalogén-benzil-amino)-[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidineken keresztül. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjainak leírása A) Az adenin alkilezése A (2,6-dihalogén-benzil)-adenineket az adenin valamely sójának valamely 2,6-dihalogén-benzil-halogeniddel való alkilezése útján állítjuk elő; ezt az alkilezést egy olyan szilárdfolyékony kétfázisú rendszerben folytatjuk le, amely szilárd fázisként az említett adeninsót tartalmazza, a folyékony fázis pedig az alkilezőszernek és egy óniumsónak valamely szerves oldószerrel készített oldatából áll: dolgozhatunk azonban olyan folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben is, amelyben az egyik folyadékfázis az adeninsó vizes oldatát tartalmazza, a másik folyadékfázis pedig az alkilezőszer és az óniumsó szerves oldószeres oldata. Az óniumsó katalizátorul szolgál az adeninsónak a szilárd fázisból a folyékony szerves fázisba illetőleg a vizes folyadékfázisból a szerves folyadékfázisba történő átvitelének elősegítésére; az adenin alkilezése a szerves folyadékfázisban megy végbe. Ezt az eljárást általában fázis-átviteli katalízisnek, az alkalmazásra kerülő óniumsót pedig fázis-átvivő katalizátornak nevezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek a csatolt rajz szerinti (III) általános képlettel jellemezhetők; e képletben X! és X2 egymástól függetlenül halogénatomokat, tehát fluor-, klór-, brómvagy jódatomot képviselnek. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületek példáiként a 9-(2,6-diklór-benzil)-adenin és 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin említhetők. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös terméke a 100 ppm-nél kisebb 3-izomer-tartalmú 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin. A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében az adenin valamely alkálifémsóját valamely 2,6-dihalogén-benzil-halogeniddel alkilezzük és így a (2,6-dihaIogén-benziI)-adenin-izomerek olyan elegyét kapjuk, amelyben a 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adenin-tartalom legalább 70%. Az alkilezést a találmány értelmében olyan szilárd-folyadék vagy folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben folytatjuk le, amelyben a) a szilárd-folyadék kétfázisú rendszer szilárd fázisként az adenin valamely alkálifémsóját, a folyadékfázis pedig valamely 2,6-dihalogén-benzil-halogenidnek és valamely (IV) általános képletű óniumsó fázis-átvivő katalizátornak — ahol R 4—10 szénatomos alkilcsoport, R, 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z ~ klorid-, bromid- vagy jodid-anion — oly oldatát tartalmazza, amelyben az oldószer valamely aprotikus, vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mimellett a vízzel elegyedő oldószer 1 mól adeninsóra számítva 0—5 mól vizet tartalmaz, illetve b) a folyadék-folyadék kétfázisú rendszer egyik folyadékfázisként az adenin valamely alkálifémsójának vizes oldatát, a másik folyadékfázis pedig valamely 2,6-dihalogén-benzil-halogenidnek és valamely (IV) általános képletű óniumsó fázis-átvivő katalizátornak — ahol R, R, és Z ' jelentése a fentivel egyező — valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel készített oldatát tartalmazza. A fázis-átvivő katalizátor tehát olyan óniumsó, amelyben alkilcsoportok nitrogénatomhoz kapcsolódnak. Bármely alkil-ammóniumsó alkalmazható katalizátorként a találmány szerinti eljárásban, feltéve, hogy a jelenlevő alkilcsoportok eléggé nagy térkitöltésűek ahhoz, hogy szolubilizálják az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
