180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 180865 14 ciót általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, alkohol feleslegében, valamely alkálifém-alkoxid katalitikus mennyiségének jelenlétében, 15 perc—4 óra alatt hajtjuk végre. 3. Valamelv RCNHR1 általános képletü arnidot valamely ' I! o klórhangyasavalkilészterrel, így például klórhangyasavmetilészterrel reagáltatunk 25—45 °C hőmérsékleten, I—4 órán keresztül. 4. Valamely RCNHR1 vagy RCNR'R2 általános képletü O o N-helycttesített arnidot ekvivalens mennyiségű alkilczőszerrel, így például trietil-oxonium-fluorboráttal reagáltatunk valamely inert oldószerben, például éterben vagy kloroformban, 0—23 °C hőmérsékleten, 10 perc—2 órán keresztül. 5. Valamely RCNR' általános képletü, könnyen hozzáférők hető imidoésztert (R' jelenthet hidrogénatomot is) a kívánt RCNR1 általános képletü imidoészterré alakítjuk úgy, hogy OR az elsőként említett vegyületet valamely R’NH2 általános képletü alkilaminnal reagáltatjuk, víz és egy vízzel elegyedő oldószer, így ‘ például éter vagy kloroform elegyében, 0—23 °C hőmérsékleten, 5 perc—1 órán keresztül. b) Helyettesített imidohalidok („b” általános képlet) E vegyületek jellegzetes példái a következők: metiliumklorid, klórdimetilforminium-klorid, klórdietilforminium-klorid. A „b” általános képletü reagensek számos ismert eljárással előállíthatok. Ilyen eljárás például a következő: valamely N,N-diszubsztituált arnidot (RCNR'R2 általános képlet) O mennyi szimbólum a fenti jelentésű és X jelentése valamely -■-OR vagy —SR általános képletü csoport, ahol R jelentése előnyösen valamely rövidszénláncú alkilcsoport, így metilv agy etilcsoport. Amennyiben R3 és R3 könnyen eltávolitha- 3 t) blokkoló vagy védöcsoportok, jól ismert eljárásokkal egymástól függetlenül eltávolíthatók, amikor a II/1, II/5 és 11/6 általános képletü származékokhoz jutunk. 2. Guanidinek 10 Általában az ebbe a csoportba tartozó vegyületek könyryen előállithatók úgy, hogy tienamicint vagy annak valamely O- vagy karboxil-származékát (la, Ic vagy le képletü vegyületek, ahol R'' = R2' = hidrogén). (a) egy —OR" (azaz O-alkil vagy O-aril) pszeudokarbarniddal, vagy valamely S-alkil vagy S-aril pszeudotiokarbaniiddal; vagy (b) valamely a 3. csoportba tartozó vegyületet ammóniáx al .vagy valamely aminovegyülettel, így például alkil-, aral- 20 I il- vagy heteroalkilaminnal reagáltatunk. A reakció végrehajtása során alkalmas oldószerek a víz és olyan vizes poláris szerves oldószerelegyek, melyek pH-értél.e 7—9-re van pulferolva, vagy vízmentes poláris szerves oldószerek, így például dimetilformamid vagy hexametil- 25 foszforamid. A reakciót 0—40 °C hőmérsékleten, 1—24 óráig végezzük. A fentiekben (a)-val, illetve (b)-vel jelölt reakci ok során felhasználható alkalmas reagenseket a következőkben részletezzük: 30 (a) —OR pszeudokarbamidok és — SR pszeudotiokarbanidok Például O-metil-pszeudokarbamid, S-metíI-pszeudotiokarbamid, S-metil-pszeudotionitrokarbamid, 0-2,4-diklórfenil-pszeudokarbamid, S-p-nitrofeníl-pszeudotiokarbamid, 35 0-N,N-trimetil-pszeudokarbamid. (b) Aminoreagcnsek valamely halogénezőszerrcl. így tionilkloriddal, foszfogénnel, foszforpentakloriddal reagáltatunk valamely inert oldószerben, igy például kloroformban vagy metilkloridban, 0 - 40 °C hőmérsékleten, 1—5 órán keresztül. c) Primer és szekunder amino-vegyületek Ide tartoznak például a következő vegyületek: metilamin, etilamin, 2-aminopirimidin, dimetilamin, metilbcnzilamin, 3-aminometilpiridin, 2-aminometiltiofén, etanolamin, dimetilamino-etilamin, N-2-(aminoetil)-pirrolidin, ciklohexilamin, n-heptilamin, izopropilamin, 2-metil-allilamin, 3-fcnil-l-propilamin, 2-amino-4-pikolin, 2-amino-piridin, 3-amino-karbetoxi-pirazol, 2-amino-tiazol, 5-amino-3- -metil-izotiazol és 3-amino-l,2,4-triazol. Az „a” reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a F reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol —OR" az imidoészter reagens lehasadó csoportja és R, R', R3, R3 és X' a korábban megadott jelentésű. Ez a reakció különösen alkalmasnak bizonyul azokban az esetekben, amikor R3 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent és X' jelentése oxigénatom. A „b” reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a G reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol az egyes szimbólumok a fenti jelentésűek. Ha a II/1 általános képletü vegyületet kívánjuk előállítani, R3 és R3 alkalmasan trimetilszililcsoportot jelent, és X' jelentése oxigénatom. A „c” általános képletü reagensek felhasználásával végrehajtott reakciót a H reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol vala-Ezek a reagensek megegyeznek az 1. csoportba tartozó vegyülctekkel kapcsolatban a c) pontban felsorolt aminovegy illetékkel. Az (a) csoportba tartozó reagensekkel végrehajtható reakciót J reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R3, X', R3, R1 és R2 a korábban megadott jelentésű, X" jelentése oxigén- vagy eenatom, és R" a korábban megadott jelentésű és jelentése előnyösen rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport. A (b) csoportba tartozó reagensekkel végrehajtható reakciót a K reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a szimbólumok i fenti jelentésűek. Az új vegyületek értékes antibiotikumok, amelyek Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt hatásosak, és az ember- és állatgyógyászatban is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek ennek megfelelően megfelelő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatók a különböző Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, így például hatásosak a különböző baktériumtörzsekkel szemben: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa. Pseudomonas és Bacterium proteus. A találmány tárgykörébe eső antibakteriális hatású vegyületek ezen felül állati takarmányok adalékanyagaiként is alkalmazhatók, ahol konzerváló és dezinficiáló hatást fejtenek ki. Felhasználásuk történhet vizes készítmények formájában, ahol az antibakteriális hatású vegyület koncentrációja 0,1—100 rész az oldat 1 millió részére számítva. Ez a koncentráció lehetővé teszi a káros 40 45 50 55 60 65 7
