180830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciano-2-metil-3-2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil-guanidin előállítására
3 180830 4 sa után az (I) képletű vegyületet izopropanol-petroléter elegyből kétszer átkristályosítják, ily módon a tiszta terméket nyerik. Ismeretes egy olyan megoldás is, ahol a közbenső termékként kapott N-ciano-N’-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil}-S-metilizotiokarbamidot nem különítik el. Mindegyik ismert megoldásra jellemző, hogy a műveletet két vagy több lépésben végzik 4-hidroxi-metil-, 4-halogén-metil- vagy 4-metoxi-metil-5-metil-imidazolból kiindulva. A közbenső termékek és a végtermék izolálása, tisztítása és átkristályosítása során nagy veszteségek lépnek fel, a hozam alacsony marad; 60%-ot nem lépi túl. Az ismételt átkristályosítás és kromatográfiás tisztítás miatt a nagyüzemi megvalósítás során számos nehézség lép fel. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével az (I) képletű vegyületet kedvező hozammal, rövid reakcióidővel lehet előállítani. Az eljárás további célja, hogy a végterméket könnyen, nagy tisztasággal, a körülményes és időt rabló kromatográfiás tisztítási eljárás mellőzésével lehessen előállítani. A fent leírt feladatot a találmány szerinti egylépéses reakcióval oldjuk meg. Az eljárás során 5-metil-4-tiometil-imidazolt vagy e vegyület hidrokloridját és l-ciano-2-metil-3-(2- -klóretilj-guanidint katalitikus fázisátvitel segítségével reagáltatunk. A művelethez katalizátorként kvatemer ammonium vagy kvaterner foszfónium-sókat, így például metiltrikaprilil-ammónium-kloridot, benzil-trietilammónium-kloridot, benziltrifenil-foszfónium-kloridot, hexadeciltributil-foszfónium-bromidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásnak további előnye, hogy az oldószer lepárlása után olyan nagytisztaságú végterméket kapunk, hogy elegendő a kapott anyagot izopropanolból vagy izopropanol-éter elegyből egy alkalommal átkristályosítani. A végtermék hozama kiemelkedően magas: 85—90%. A találmány szerinti eljárásnak az ismert megoldásokhoz képest az az előnye, hogy a találmány szerinti eljáráshoz nem szükséges ciszteamin-hidrokloridot alkalmazni. Ezt a drága vegyületet 2-klór-etilaminnal helyettesítjük, ami lényegesen olcsóbb és könnyen hozzáférhető vegyület. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási vegyületeket: 5-metil-4-tiometil-imidazolt és az l-ciano-2- -metil-3-(2-klóretil)-guanidint sem a fent említett szabadalmi leírásokban, sem egyéb irodalmi helyeken nem ismertetik. Az 5-metil-4-tiometil-imidazol-sósavas sót előállíthatjuk 5-metil-4-klórmetil-imidazolnak KHS-val való reakciója segítségével. A művelethez fázis-transzfer katalizátorként polietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk. A vegyületet előállíthatjuk 5-metil-4-klórmetil-imidazol-sósavas sónak tiokarbamiddal való reakciójával is. A közbenső termékként kapott vegyületet kálium-karbonáttal reagáltatva kapjuk meg a célvegyületet. Az l-ciano-2-metil-3-(2-klóretil)-guanidint 2-klóretilamin és dimetil-ciano-imidoditiokarbonát reakciójával állítjuk elő. A reakciót etanolos oldatban végezzük. A kapott 1-ciano-3-(2-klóretil)-S-metil-izotiokarbamidot metil-aminnal reagáltatva, állítjuk elő a célvegyületet. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa l-Ciano-2-metil-3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidin 16,5 g (0,1 mól 5-metíl-4-tiometil-imidazol-hidrokloridot 200 ml metanolban oldunk, majd ehhez 20 ml 50%-os nátronlúgot és katalizátorként 2,5 g (0,006 mól) trikapril-metil-ammóniumkloridot (Aliquat 336) adunk. Az elegyhez 16,0 g (0,1 mól) l-ciano-2-metil-3-(2-klóretil)-guanidinnak 100 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 120 ml izopropanollal felvesszük. A keletkező szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 22,7 g (90,0%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 140—142°C. 2. példa l-Ciano-2-metil-3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidin 12,8 g (0,1 mól) 5-metil-4-tiometil-imidazolt 250 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd 15 ml 50%-os nátrium-hidroxil-oldatot és katalizátorként 1,16 g trietilbenzil-ammóniumkloridot (TEBA) adunk hozzá. Ezt követően fél órán belül 16,0 g (0,1 mól) l-ciano-2-metil-3-(2-klóretiI)-guanidint adunk az elegyhez keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 5 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a maradékot 150 ml víz és 100 ml tercier-butanol elegyével felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml terc-butanollal ismételten extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szárazra pároljuk, a nyers terméket izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 22,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 90%; op.: 141—143 °C. 3. példa l-Ciano-2-metil-3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidin 8,2 g (0,05 mól) 5-metil-4-tiometil-imidazol-hidrokloridot 100 ml etanolban oldunk, majd katalizátorként 1,16 g (0,0025 mól) hexadecil-tributil-foszfónium-kloridot [C16H33P(+ )(C4Hp)3Cr' '] adunk hozzá. Az elegyhez ezt követően 10 ml 50%-os nátronlúgot viszünk, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 15 perc alatt az elegyhez 8,0 g (0,05 mól) l-ciano-2-metil-3-(2-klóretil)-guanidinnek 60 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropanollal felvesszük, a képződő szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 11,1 g (88%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141—143 °C. Kiindulási vegyületek előállítása 4. példa 5-Metil-4-tiometil-imidazol-hidroklorid 13,0 g (0,1 mól) 5-metil-4-klór-metil-imidazolt 150 ml etanolban oldunk, majd ehhez 4,0 g (0,01 mól) polietilén-glikoldimetilétert (M = 400) és 7,2 g (0,1 mól) kálium-hidrogénszulfidot adunk, majd az elegyet 20°C-on 1 óra 5 '0 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 65 2
