180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
23 180788 24 A tiszta oldat vagy a vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldat adagolása után az állatokat széndioxid segítségével elpusztítottuk. A kezelt jobb fülkagylóból egy 8 mm átmérőjű köralakú mintát vettünk és a kezeletlen bal fülkagylóból egy lyukasztóval hasonló mintát vettünk és azonnal megmértük. 5 A jobb minta és a bal minta közötti különbség a gyulladásos duzzadás paramétere. Ezt a duzzadást mg(x ± s) formájában fejeztük ki és a kontroll állatoknál ezt az értéket 100-ban állapítottuk meg. A vegyületek gyulladásgátló hatását a gátlás %-os értékében fejeztük ki a kontroll állatokhoz viszo- 10 nyitva. Eredmény Eredmény A (I) és (IV) képletű vegyület összevetése: Adag mg/kg Kezdeti térfogat Növekedés 3 óra múlva Gátlási Kontrollcsoport 1,20 ±0,03 0,77 ±0,10 — I 0,1 1,08 ± 0,10 0,78 ±0,30 0 0,3 1,06 ±0,04 0,65 ±0,12 15 IV 0,1 1,14±0,05 0,60 ±0,23 22 0,3 1,09 ±0,14 0,34 ±0,07* 56 * p 0,05 a kontrollállathoz képest, t-teszt 0,1 mg/ml koncentrációban használt vegyületek adagolásánál a teszt-eredmények a következők: Kezelés A minta súlya Gátlás % Kontrollcsoport 13,8± 1,4 — I 6,2±2,39 55,1 III 8,5± 1,78 38,4 IV 7,7 ±2,58 44,2 Az (I) és (III) vegyület összevetése: Dózis mg/kg Kezdeti térfogat Növekedés 3 óra múlva Gátlási Kontrollcsoport 1,27 ± 0,01 0,98 ±0,13 I C,1 1,16±0,10 0,69 ±0,10 30* 0,3 1,24 ±0,06 0,67 ±0,15 32* III 0,1 1,13 ±0,06 0,62 ±0,06 37* 0,3 1,14 ± 0,06 0,52 ±0,06 47* A tesztvegyületeket 0,3 mg/ml koncentrációban használva: Kontrollcsoport 11,6 ±2,1 — I 5,2 ±1,7 55,2 III 7,0 ±2,9 39,7 IV 7,0 ± 1,3 39,7 Következtetés Látható, hogy a tesztvegyületeket 0,1 és 0,3 mg/ml koncentrációban alkalmazva a (I) általános képletű vegyület helyi gyulladásgátló hatása lényegesen jobb, mint a két öszszehasonlító vegyület megfelelő hatása. Következtetés A 0,3 mg/kg alatti koncentrációban befecskendezett (I) általános képletű vegyület a teszt során nem mutat szisztémás hatást, míg a (IV) képletű vegyület enyhe szisztémás gyulladásgátló hatást mutat, ha 0,1 mg/kg koncentrációban fecskendeztük be, 0,3 mg/kg koncentrációban pedig kifejezett szisztémás gyulladásgátló hatást mutat. Az (I) általános képletű vegyület ebben a tesztben enyhe szisztémás hatást mutat 0,3 mg/kg koncentrációig. Ez a hatás csak kis mértékben függ a dózistól, míg a (III) képletű vegyület 0,1—0,3 mg/kg koncentrációtartományban szubkután adagolás mellett erősebb és dózisfüggőbb hatást mutat. 5 I//-OS gátlást észleltünk 0,3 mg/kg koncentrációban történő befecskendezés hatására. 30 35 40 Gyulladásgátló hatás szubkután alkalmazás után: Carrageenin hátsóláb ödéma tesztpatkányon Módszer A vegyületek akut szisztémás gyuiladásgátló hatását Carrageenin hátsóláb ödéma teszttel határoztuk meg C. A. Winter és társai [Proc. Soc. Exp. Biol. (N. Y.) Ili, 544 (1962)] módszere szerint. A vizsgálandó vegyületeket feloldottuk szezámolajban és szubkután adagoltuk hímnemü sprague- Dawley törzshöz tartozó, 120 g testsúlyú patkányoknak, 0,2ml/100g koncentrációban. A 0,5%-os Carrageeninoldat 0,1 ml-ét 30 perccel később beoltottuk az állatok bal hátsó lábába. A duzzadás növekedését 3 órával később térfogatelemzéssel mértük. A kontrollállatoknak tiszta szezámolajat fecskendeztünk be. A hátsóláb térfogatát ml-ben adtuk be, x ± 2, az adagolás után 3 órával észlelt növekedést mértük. 45 Összegezés Az (I) általános képletű vegyület erősebb lokális gyulladásgátló hatást mutatott egéren a krotonolajjal kiváltott 50 gyulladás esetében, mint a két összehasonlító készítmény. A patkányon végzett hátsóláb ödéma tesztnél azonban az (I) általános képletű vegyület lényegesen kevésbé hatásos, mint a (III) vagy (IV) képletű vegyület, szisztémás szubkután adagolás hatására. így a helyi és szisztémás hatás közötti 55 különbség a készítmények között az (I) általános képletű vegyületnél a leghatározottabb. Szabadalmi igénypontok 60 1. Eljárás az (I) általános képletű kortikoid-17-alkilkarbonátok — ahol a képletben A jelentése vagy 7C = 0, csoport, 12
