180783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás timozinÓ1(inex lent) és/Asn2(index fölt)/-analógjai előállítására
MAf.YAR SZABADALMI 180783 ÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1978. IV. 21. (HO-2067) NSZOj C 07 C l03/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Elsőbbsége: 1977. IV. 22. (789.898) 1978. I. 23. (871.563) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. VIII. 30 Megjelent: 1985. IV. 30. ( _ Szabadalmi Tár. ' . j Feltaláló: Wang Su-Sun vegyész, Bloomfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: F. FIofFmann—La Roche et Co. A. G., Bázel, Svájc Eljárás tímozin aj és (Asn2)-analógja előállítására 1 A timozin a, 28 aminosav-maradékból álló, hőstabil, nagymértékben savas polipeptid, amely az alábbi képletnek felel meg: H3C-CO-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OFl. A találmány tárgya új eljárás timozin a, és (Asn2)-analógja előállítására. Ezt az erős immúnfokozó hatással rendelkező peptidet Goldstein és munkatáfsai ioncserés kromatográfiáva! és gélszűréssel különítették el timozinfrakció 5-ből [Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74. 725—729 (1977)]. A találmány tárgya eljárás timozin at és (Asn2)-timozin a! előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű védett oktakozapeptid H3C-CO-Ser(R1)-X-Ala-Ala-Val-Asp(OR2)-Thr(R3)-Ser(R1)-Ser(R1)-Glu(OR4)-Ile-Thr(R3)-Thr(R3)-Lys(R5)-Asp(OR2)-Leu-Lys(R5)-GIu(OR4)-Lys(R5)- (I) -Lys(R5)-Glu(OR4)-Val-Val-Glu(OR4)-Glu(OR4)-Ala-Glu(OR4)-Asn-OR6 — ahol X Asn vagy Asp(OR2) csoportot jelent, R1 a szerint-maradék hidroxil-csoportjára felvihető szokásos védőcsoportot jelent, R2, R4 és R6 karboxil-csoportra felvihető szokásos védőcsoportot jelent, R3 a treonin hidroxil-csoportjára felvihető szokásos védőcsoportot jelent, és R5 a lizin-maradék ca-amino-csoportjára felvihető szokásos védőcsoportot jelent — védőcsoportjait lehasítjuk. 2 R1 például benzil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, 4-bróm-benzil-, 2,6-diklór-benzil- vagy benziloxikarbonilcsoportot (előnyösen benzil-csoportot) jelenthet. Az R2, R4 és R6 helyén álló csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: aril-csoportok, előnyösen fenil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, merkapto-csoporttal vagy szubsztituált merkapto-csoporttal (így metiltio-csoporttal) helyettesített fenilcsoport; aralkil-csoportok, így benzil-csoport vagy meloxicsoporttal, halogénatommal vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzil-csoport; rövidszénláncú alkil-csoportok, így metil-, etil-, terc-butil- és terc-amil-csoport; szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoportok, így 2-halogén-etil-, ß,ß-dimetilamino-etil- és cianometil-csoport; benzhidril-csoport és fenacil-csoport (különösen előnyösen benzil-csoport). R3 például benzil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, 2,6-diklór-benzil-, 4-bróm-benzil- vagy benziloxikarbonil-csoportot (előnyösen benzil-csoportot) jelenthet. R5 például a következő csoportokat jelentheti: benziloxikarbonil-csoport; az aromás gyűrűn adott esetben szubsztituenst hordozó benziloxikarbonil-csoport, így 4-klór-, 2-bróm-, 4-bróm-, 2,4-diklór-, 4-nitro-, 4-metoxi-, 3,5-dimetoxi-, 4-metil-, 2,4,6-trimetil-, 4-fenilazo-, 4-(4-metoxi-fenilazo)-, 2-(N,N-dimetil-karbamido)- és 2-nitro-4,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-csoport; uretán-típusú védőcsoportok, így 4-toluolszulfonil-etoxikarbonil-csoport, 9-fluorenilmetiloxikarbonil-csoport és hasonló, bázissal lehasítható csoportok; 5-benzizoxazolíl-metilénoxikarbonil-csoport, metiltio- és metilszulfonil-etiloxikarbonil-csoport, izonikotiniloxikarbonil-csoport, halogén-etoxikarbonil-csoportok, díizopropilmetoxikarbonil-csoport, 5 10 15 20 25 30 180783
