180744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin szulfát előállítására
3 180744 4 kisebb, különösen fontos ennek betartása a semlegesítés vége felé. Az adagoláshoz szokásosan büretta használható. A vindezin-bázis és az első mólegyenértéknyi kénsav reakciójával fő termékként hemiszulfát [2 mól vindezin/l mól kénsav] képződik. A második mólegyenértéknyi kénsav hatására — melyet azonos sebességgel adagolunk » e hemiszulfát monoszulfáttá [1 mól vindezin/l mól kénsav] alakul. Ha az adagolás túl gyors, különösen a semlegesítési pont vége felé, vagy a kénsavat feleslegben használjuk, akkor diszulfát [1 mól vindezin/2 mól kénsav] képződik. Ha a vindezinhez hozzáadott kénsav mennyisége, a 97%-os tisztaságú vindezinre (tiszta alkaloidot tartalmazó oldat) számítva 2 mólnyi, akkor a kénsav egy részéből diszulfát képződik, így szükségszerűen valamennyi vindezin mint hemiszulfát van jelen, mivel a kénsav mennyisége nem elegendő ahhoz, hogy a vindezin egész mennyiségéből monoszulfátot képezzen. A hemiszulfát kevésbé stabil mint a vindezin-monoszulfát. Például 25 °C hőmérsékleten egy hónap után a vindezin-hemiszulfát csak 85,2%-os hatással, míg a vindezin-monoszulfát 97,4° j-os hatással rendelkezik. így, a találmány szerinti adagolási eljárás elkerüli a diszulfát képződését és a hemiszulfát jelenlétét a termékben, és megfelelően stabil vindezin-monoszulfátot eredményez, mely előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítéshez. A vindezin-bázis, előbbi módszerrel 1 n vizes kénsavoldattal lefolytatott semlegesítésénél a titrálási görbe 6,5 pH-nál inflexiós pontot mutat, ami a vindezín-hemiszulfát képződésének felel meg. A második mólegyenértéknyi 1 n kénsav hozzáadása az oldat pH-ját 4,5— 5,0 pH-értékre csökkenti. Bár az előbbi reakció pH-mérővel követhető, a végpont értéke változik (4,5—5,0). Ezért előnyös, ha a beadagolt kénsav mennyiségét a végpontmeghatározás helyett, a vindezin-bázis nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározásával kapott értéke alapján számítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vindezin-monoszulfát stabilitás szempontjából rendkívül fontos, hogy az előállításhoz nagy tisztaságú vindezinbázist használjunk. Kénsav felesleg hozzáadásával a pH tovább csökken, ahogy a monoszulfát diszulfáttá alakul. Diszulfát jelenléte a monoszulfátban vizes oldás során (10 mg/ml), sokkal savasabb pH-t ad (pH=4,5), mint a tiszta vindezin-monoszulfát oldat. A vindezin-diszulfát vizes oldata (10 mg/ml) 2,0 pH-t mutat. A szilárd szulfát mikroanalízise a vindezin-monoszulfátra számított 3,76% értéknél magasabb kéntartalmat ad. A vindezin-diszulfát képződése hátrányos, mivel az alacsony pH-érték miatt parenterális adagolásra nem alkalmas. Az előbbi eljárással kapott vindezin-szulfát hidratálódik, és Kari Fischer-meghatározás alapján 4—5% (mintegy 2 mól) vizet tartalmaz. így, a vindezin-szulfát molekulánként 1 mól vindezint, 1 mól kénsavat és 2 mól vizet tartalmaz. A találmány szerinti eljárás során a vindezin oldásához előnyösen acetonitrilt használunk. Aceton szintén használható, azonban az acetonitril előnyösebb, mivel ebben az oldószerben előállított vindezin-monoszulfát stabilitása jobb. Példa 32,84 g vindezin-bázisból és 3284 ml acetonitrilből oldatot készítünk. Az oldathoz keverés közben 1 mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk 1 ml/perc sebességgel (1 g 97%-os tisztaságú vindezin szabad bázishoz 1,25 ml 1,0 n vizes kénsavoldat szükséges). Az első mólegyenértéknyi kénsav adagolása után a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20—30 percen át keverjük, majd azonos sebességgel keverés közben a második mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot hozzáadjuk. A második mólegyenértéknyi kénsav hozzáadása közben, a képződött hemiszulfát vindezin-monoszulfáttá alakul. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az így kapott vindczir-szulfátot ezután szűrjük, és a szüredéket 100 ml acetonitrillel mossuk. A csapadékot vákuumban, 35 °C- nál nem magasabb hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 34,8—35,6 g (94—96%). Ebben a példában, a hígított kénsav vindezin-bázis, vagy vindezin-hemiszulfát oldathoz való adagolásának sebessége 1 ml/perc. Lassúbb adagolás lényegében azonos eredményt ad. Nagyobb sebességű adagolás is alkalmazható, feltéve, ha megfelelő keverést biztosítunk a diszulfát képződésének elkerülésére. Az eljárásban nem a hígított vizes kénsavoldat adagolásának abszolút sebessége a lényeges, hanem a megfelelő adagolási sebességhez tartozó megfelelő keverés, hogy a diszulfát képződését minimálisra csökkentsük, különösen a semlegesítési folyamat vége felé. Az előbbi eljárás két szakaszban is lefolytatható vagyis a hemiszulfát, mely mól jellemzett vegyület, elkülöníthető, szárítható, és ezután szerves oldószerben ismét szus/pendálható, hogy a szuszpenzióhoz a második mólekvivalens kénsavat hozzáadjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 94%-nál nagyobb mennyiségű vindezin-monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy vindezin-bázist 1% koncentrációban, acetonitrilben vagy acetonban oldunk, és az oldathoz erős keverés közben 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk 1 ml/perc vagy ennél kisebb sebességgel. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vindezin-bázist acetonitrilben vagy acetonban .1% koncentrációban oldjuk, és ezután ehhez keverés közben mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk, majd az így keletkezett vindezin-hemiszulfáthoz keverés közben további mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsavoldatot adagolunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.1274.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató I
