180740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású, szulfonamid-tartalmú, befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállítására
3 I8074C 4 keverékeit. Előnyösen PEG 300-at használunk, célszerűen 60 térfogat% körüli mennyiségben. Az etiloleátot célszerűen 3 térfogat0 o mennyiségben alkalmazzuk. Adalékanyagként/anyagokként például antioxidánso- 5 kát — Így nátriumszulfitot, nátriumhidrogénszulfitot, nátriumpiroszulfitot, káliumszuifitot, káliumhidrogénszulfitot, káliumpiroszulfitot stb. —, felületaktív és szolubilizáló anyagokat — így nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot, polivinil-pirrolidont stb. —, vizet stb. alkalmazhatunk. A vizet csekély — a szervetlen sók oldásához szükséges — mennyiségben vesszük. Az etiloleátot oldószerként használják intramuszkulárisan befecskendezhető oldatok készítésénél [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, 1241. oldal, 15 Mack Publiching Co., Easton, Pennsylvania, 1975], Előnyösen különböző hormontartalmú gyógyszerkészítményekben alkalmazzák. Az etiloleátnak mint oldószernek előnye, hogy a szövetekben jól felszívódik [J. pharm. Sei., 52, 918 (1963)]. Nyújtott hatású injekciók készítésénél történő használatára nincs utalás. Ennek alapján meglepő a találmány szerinti felismerés, amely szerint az oldószer mellett mindössze 2—4 térfogat% mennyiségben jelenlevő etiloleát nyújtott te- 25 rápiás hatást biztosít a szulfametoxazol és a trimetoprim 5 : 1 súlyarányú kombinációja számára. A nyújtott hatást az alábbi összetételű gyógyszerkészítményekkel malacokon vizsgáltuk: I. Etiloleátot nem tartalmazó, összehasonlító készítmény: trimetoprim 4,0 g szulfametoxazol 20,0 g N,N-dimetil-acetamid 63,6 ml PEG 300 19,1 ml 100 ml II. Etiloleátot tartalmazó, találmány szerinti készítmény : trimetoprim 4,0 g szulfametoxazol 20,0 g N,N-dinieti!-acetamid 60,0 ml PEG 300 19,1 ml etiloleát 3,0 ml 100 ml Az állatok egy-egv csoportjának 30 mg/kg im. dózisban adtuk be az etiloleát-tartalmú, illetve az etiloleát 20 nélküli készítményt, majd a beadást követően 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 24 óra elteltével vért vettünk és meghatároztuk a trimetoprim (TMP) és a szulfametoxazol (SMX) mennyiségét a vérben. A trimetoprim vérszint-meghatározását W. F. Rehm és munkatársai módszerével [Béri. Münch. Tierärztl. Wschr., 85, 228 (1972)], a szulfametoxazol vérszint-meghatározását pedig C. A. Bratton és munkatársai módszerével [J. Biol. Chem., 128, 537 (1939)] végeztük. A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Összehasonlító vérszintvizsgálat malacokon 30 mg/kg im. dózisban Vérszint a beadást követően, [2g/ml beadott Készítmény l óra 2 óra 3 ó^a 4 óra 6 óra 8 óra 10 óra 24 óra I. Etiloleát nélküli TMP '1,00 1,05 —. 0,63 0,35 0,20 0,10 ____ SMX 31,9 26,4 19,4 15,5 6,2 1,2 — — II. Etiloleátot TMP 1,80 1,60 1,25 1,25 0,85 0,52 0,40 0,10 tartalmazó SMX 26,6 27,3 24,0 22,7 14,9 8,5 6,5 2,0 A táblázatban feltüntetett adatokból kitűnik, hogy az etiloleát nélküli készítménynél a tulajdonképpeni terápiás hatást biztosító szulfametoxazol koncentrációja a beadást követő 8. órára már annyira csökken, hogy a gyógyhatás megszűnik. (A terápiás hatáshoz legalább 2,0 ug/ml szulfametoxazol-koncentráció szükséges.) A találmány szerinti, etiloleátot tartalmazó készítmény alkalmazásakor 24 óra elteltével is fennáll még a terápiás hatás. így beteg malacok kezelésekor elegendő naponta egyszeri injekciózás. Azt is megvizsgáltuk malacokon, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményt hogyan tűrik az állatok. Intramuszkulárisan 30 mg/kg, 90 mg/kg, 150 mg/kg és 300 mg/kg dózisban adtuk be a gyógyszerkészítményt, és a beadást követő 1., 2. és 3. napon megvizsgáltuk az esetleges lokális vagy szisztémiás reakció kialakulását. A terápiás dózis alkalmazásakor sem lokális, sem szisztémiás reakciót nem lehetett megfigyelni. A terápiás dózis háromszorosánál (90 mg/kg), másnapra enyhe duzzanat alakult ki a beadás helyén, a következő napra azonban eltűnt. A terápiás dózis ötszörösénél (150 mg/kg) tömör duzzanatot figyeltünk meg a beadás he- 65 lyén, a 2. napon azonban ez is eltűnt. Végül a terápiás 45 dózis tízszeresénél szembetűnő duzzanat jelent meg, amely csak a 3. napra múlt el. Ebben az extrém nagy dózisban sem alakult ki szisztémiás reakció. A fenti vizsgálat alapján megállapítható, hogy az állatok igen jól tűrik a találmány szerinti eljárással készült 50 gyógyszerkészítményt. A találmány szerint célszerűen úgy állítjuk elő a nyújtott hatású gyógyszerkészítményt, hogy a trimetoprimot és a szulfametoxazolt enyhe melegítés közben feloldjuk a dimetilacetamid teljes mennyiségének mintegy három- 55 negyedében, a kapott oldathoz hozzáadjuk az etiloleátot és a polietilénglikolt, majd az oldatot nitrogéngáz átbuborékoltatása közben szobahőmérsékeltre hűtjük, és hozzáadjuk a dimetilacetamid fennmaradó részét. Az oldatot nitrogéngáz segítségével szűrjük és nitrogéngáz- 60 zal előzetesen átöblített üvegekbe töltjük, a folyadékszint feletti légtérből a levegőt nitrogénnel kiűzzük, az üvegeket lezárjuk és 20 percig sterilizáljuk 120 °C-on. A komponenseket tartalmazó oldat sterilizálása és ampullákba töltése természetesen bármilyen más — önmagában ismert — módon is történhet.
