180736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiuált 2-ciklopropil-kromon-származékok előállítására
15 180736 16 2,44—2,98 (m) (—CH2CH2CH3 és —CH----CH—), \ / CH2 7,19 (s) (fenil protonok), 7,49 (d) (C—8 kromonil proton), 8,34 (d.d) (C—7 kromonil proton), 8,66 (d) (C—5 kromonil proton). 19. példa 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a következő módon állítunk elő: Összetétel (10 000 tablettára) transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon 500,0 g laktóz 710,0 g kukoricakeményítő 237,5 g talkum 37,5 g magnéziumsztearát 15,0 g A transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. Az elegyet ezután egy 0,5 mm lyukméretű szitán átnyomjuk. Ezután 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk és a keletkező pasztát használjuk a por granulálásához. A szemcséket szárítjuk, egy 1,4 mm lyukméretű szitán átengedjük és a fennmaradó keményítőt, talkumot és magnéziurrsztearátot hozzáadjuk. Az egészet gondosan összekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle. 20. példa Aeroszol előállítása Aeroszol készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-2%-ciklopropiI]-kromon etanol 10% lecitin diklórdifluormetán és diklórtetrafluoretán 0,2% (70 : 30 arányú) elegy ével kiegészítve. 100%-ra 21. példa 1,1 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 0,24 g 50%-os nátriumhidriddel 20 ml dimetilformamidban keverés közben, szobahőmérsékleten 1 ór& hosszat reagáltatunk, ezután 1,55 g transz-6-karboximetil-3-etoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-etenil]-kromon (op.: 179—181 C°)20 ml dimetilformamidban készített oldatát adjuk hozzá. . A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten 6 óra hosszat hagyjuk reagálni, ezután jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Az így kapott transz-6-karbometoxi-3-etoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromont (1,1 g, op.: Hőin C°) 1%-os káliumhidroxid-oldattal 29 ml 5%-os etanolban reagáltatjuk a visszafolyatási hőmérsékleten 10 percig. A reakcióelegyet lehűtjük, majd megsavam ltjuk 37%-os sósav-oldattal, vákuumban betöményítjiik, jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük és izopropilalkoholból átkristályosítjuk. így 0,6 g transz-karboxi-3- -etoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromont kapunk,op.: 166—168 C°. IR (nujol): v (C=0) sav 1730 cm-1, v (C=0) krómon 1645, 1610cm_1. NMR (DMSOd6)8: 1,23 (t) (—OCH2C//3), 1,58—2,10 (m) (—CH— CH—), \ / ch2 2,65 (m) és 2,97 (m) (-CH—CH-), 3.76 (S) (—OCH3), 3,86 (S) (—OCH3), 4,14 (q) (—OCtf2CH3), 6,66—7,20 (m) (fenil protonok), 7.82 (d) (C—8 kromonil proton), 8,34 (d,d) (C—7 kromonil proton), 8.70 (d) (C—5 kromonil proton). Az előzőekben leírtakkal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 164—165 C°; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-mctoxi-3'-etoxi-fenil)-ciklopropiI]-kromon, op.: 203—204; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 190—192 C°; transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 156—157 C°; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimetilfenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 187—188 C°; transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',5'-dimetilfenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 160—161 C°; NMR (DMSO—d6) 8: 0,94 (t) (—OCH2CH2Ctf3), 1.71 (m) (—OCH2—C772CH3), 1.83 (m) (—CH—CH—), \ / ch2 2.32 (S) (6 p, —CH3), 2,4—2,9 (m) (—CH—CH—), \ / CH2 4,08 (t) (—OC//2CH2CH3), 7.05 (m) (fenil protonok), 7.77 (d) (C—8 kromonil proton), 8.32 (d,d) (C—7 kromonil proton), 8.72 (d) (C—5 kromonil proton); transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 164—165 C°; NMR (DMSO— d6) 8: 0,91 (t) (—OCH2CH2C773), 1,69 (m) (—OCH2C/7XH3), 1,89 (m) ( (CH—CH), \ / CH2 2.6— 3,05 (m) (—CH— CH—), \ / CH2 3,80 (S) (6 p, —OCH3), 4.05 (m) (—OC//2CH2CH3), 6.7— 7,06 (m) (fenil protonok), 7.73 (d) (C—8 kromonil proton), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
