180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
9 180729 10 továbbredukálá.sát cinkkel és ecetsavval, vagy folyékony ammóniában nátriummal való reagáltatással, vagy katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. Mégis az előnyben részesített eljárás szerint a 9-hidroxi-imino-származékot valamely ismert eljárással egyszerűen redukáljuk. Például az l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt hidrogénnel reagáltatva katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében teljes redukálódás következik be és primer amin, például l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik. Az ilyen hidrogénező reakciót jellemzően oldószerben, mint metanolban és folyékony ammóniában hajtjuk végre; a reakció mintegy 4—8 óra alatt teljesen lezajlik, ha magasabb hőmérsékleten, mint 80— 120 ~C-on hajtjuk végre. A hidrogénatmoszférát általában mintegy 34—102 atm nyomáson tartjuk. A primer amin terméket a reakciókeverék egyszerű leszűrésével és az oldószer lepárlásával nyerjük. Az amin további tisztítását szokásos módszerekkel, mint kristályosítással, savaddíciós só képzésével, kromatográfiával és hasonlókkal hajtjuk végre. Az így kapott primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b.djpiránok hatással vannak állatok központi idegrendszerére, de egyúttal rendkívül fontos közbenső termékek más, találmány szerinti vegyületek előállításához. A priper 9-amínocsoport alkilezése például megfelelő N-alkil- és N,N-dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat eredményez. Acilezéssel megfelelő találmány szerinti N-acil- és N,N-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat kapunk. A 9-amino-hexahidro-dibenzo-pirán alkilezése céljából az aminoszármazékot ismert módon alkilezőszerrel reagáltatjuk. „Alkilezőszer” alatt az 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó reagenseken kívül itt azokat a reagenseket értjük, amelyek CH2-(2—4 szénatomszámújalkenil-csoportot, CH2-(2—4 szénatomszámújaikiml-csoportot, fenil-(l—2 szénatomszámújalkilcsoportot, valamint —(CH2)n—OH csoportot tartalmaznak. Az ilyen alkilezőszerek jellemző példái az alkil-halogenidek, mint metil-jodid, etii-bromid, propil-bromid, izobutil-jodid, 3-butenil-bromid, 2-propenil-bromid, 2-hidroxi-etil-jodid; alkil-szulfátok, például dimetil-szulfát, diizopropil-szulfát, diallil-szulfát és di-(3-butinil)-szulfát. Egyéb, szokásosan használt alkilezőszerek közé tartoznak a tozilátok, mint benzil-tozilát, 2-feníI-etil-tozilát, terc-butil-tozilát, 3-butenil-tozilát, 2-butinil-tozilát; és hasonlók. A primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán monoacilezése céljából a reagenseket mintegy ekvimoláris mennyiségben elegyítjük egymással. Dialkilezés céljából alkilezőszer-felesleget használunk; ilyenkor kívánatos, ha az (I) általános képletben R5 és R6 azonos alk il-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, mint bázis jelenlétében hajtjuk végre. A használt bázisok közé tartozik a trietil-amin, benzil-amin, nátrium-hidroxid, piridin, nátrium-metoxid, nátrium-karbonát és hasonlók. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, diizopropil-éterben, metil-etil-éterben és dioxánban hajtjuk végre. Egyéb, szokásosan használt oldószerek az alkoholok, mint metanol, etanoi, izopropanol; halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán és kloroform; és aromás oldószerek, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók. A reakció általában mintegy 2—20 óra alatt teljesen lezajlik 30—150 C hőmérsékleten. Az alkílezési reakció terméke, a 9-alkiI-amino- vagy -dialkil-amino-dibenzo[b,d]pirán-származék könnyen izolálható olyan módon, hogy a reakciókeverékből az oldószert egyszerűen eltávolítjuk és a terméket vízzel vagy híg savval mosl.uk. Az így kapott termék szükség esetén kromatográfiával vagy kristályosítással továbbtisztítható. Úgy is eljárhatunk, hogy a 9-aminoszármazékot sóalakban izoláljuk ; az erősen kristályos só szűréssel elválasztható. Az alki— lezett vagy diaikilezett amint tartalmazó reakciókeverékei savval, mint sósavval vagy borostyánkősavval meg is savanyíthatjuk és ezzel az amint savaddíciós sóvá alakítjuk át. A fent leírt eljárással előállított N,N-dialkil-amin, azaz olyan vegyüiet esetében, ahol R5 és R6 egyformán alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent, a vegyüiet szükség esetén kvaterner ammóniumsóvá alakítható át alkilezőszerrel, mint metilbromiddal, allil-jodiddal vagy propargil-bromiddaf való továbbreagáltatás útján. E kvaterner ammóniumsók nagyfokban kristályos szilárd anyagok és könnyen á tk ristályosíthatók. Amikor egy 9-amino-dibenzo-piránt a fent leírt módszerrel monoalkilezve olyan találmány szerinti vegyületet állítottunk elő, ahol R5 alkil-, alkinil-, hidroxi-alkilvagy fenil-alkil-csoportot és R6 hidrogénatomot jelent, ez a vegyüiet alkilezőszer segítségével természetesen tovább alkilezhető a fent leírt módon. Az ilyen alkilezéssel olyan diaikilezett találmány szerinti 9-amino-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, ahol az alkilcsoportok nem egyformák, azaz R5 és R6 egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent. A találmány szerinti 9-aIkil-amino- és -dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer ketonvegyületek redukáló alkilezéséből áll, azaz valamely hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk redukálószer jelenlétében. Szokásosan használt amin a metil-amin, dietil-amin, 2-propenil-amin, pirrolidin, piperidin, morfolin, 3-butinil-amin, N-metil-3-butenil-amin, 3-hidroxi-propil-amin, benzil-amin, N-metil-2-fenil-etil-amin, N-propil-izobutil-amin, dimetil-amin és hasonlók. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű dibenzo-piran-9-on-származékot és amint elegyítünk oldószer, mint metanol és etanoi jelenlétében. Redukálószert, mint hidrogéngázt és alkalmas katalizátort, például nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használunk a reakcióban, hogy a képződött közbenső imin tökéletesen redukálódjék; így a találmány szerinti megfelelő alkil- vagy dialkil-amin-dibenzo-piránhoz jutunk. A redukáló alkilezést jellemzően mintegy 10—50 °C-on hajtjuk végre, általában 12—72 óra alatt tökéletesen végbemegy. Az amin-terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk. A további tisztítást szokásosan kromatográfiával vagy kristályosítással végezzük el. Mint említettük, a primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat a számos acilezőszer valamelyikével acilezve különböző, találmány szerinti 9-amidoszármazékokat kapunk, beleértve azokat a vegyületeket, ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent. 9- -(NH2)-dibenzo-piránt viszonylag kíméletes körülmények között acilezőszerrel reagáltatva monoacilezés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
