180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
15 18072$ 16 Ahogy az az 1. táblázat adásaiból kiderül, a találmány szerinti eljárással előállítóit óxazolin-dionttk orális adagolással hatásosak. Ez az Orális aktivitás egészén várátlan, mivel a kereskedelmi forgalölbbán kapható vinblasztin és vinkrisztin készítrnéhyek néni rehdeikeznek hasonló kísérletes tumorokkal szemben ezeh fokú orális aktivitással. így például a vinbíasztiri 3 "-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion és ennek 3"-(2-klóretil)-ana- Jógja orális adagolással 100%-dsáh gátolja a GLS, RöS és CA 775 tumorokat, mégpédig 6—7 és 3—6 mg/kg dózisok mellett; ugyanakkor a vihblasztin és á vinkrisztin csak részlegesen aktív, ha egyáltalán az, mégpédig 2 és 2—4,5 mg/kg dózisértékek mellett, és ugyanakkor általában toxíkusabbak. Parériterálís adagolással (íntraperitoheálisan) a találmány szerinti eljárással előállított oxazolidin-dionok 0,5—0,75 mg/kg dózisok mellett íümorgátló és életmeghosszabbító hatásúak, a vihblasztin 0,4—0,45 mg/kg, a vinkrisztih 0,2—0,25 mg/kg dózisok mellett fejti ki ezt a hatást. A találmány szerinti eljárással előállított üj oxazolidin-dionokat tumorellenes szerként használhatjuk fel az emlősöknél, az adagolás történhet parenterálisan vagy orálisan. Orális adagoláshoz előnyös mennyiségű, egy nem toxiküs Savval képzett gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót keményítővel vagy más hígítószerrel keverünk, a keveréket rugalmas zselatin kapszulákba töltjük, a kapszulák egyenként 7,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű aktív összetevőt tartalmaznak. Eljárhatunk oly módon is, hogy a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót keményítővel, kötőanyaggal és egy kenőanyaggal keverjük, a keverékből tablettákat készítünk oly módon, hogy mindegyikük 7,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű sót tartalmazzon. A tablettákat kis vágásokkal láthatjuk el arra az esetre, ha kisebb vagy osztott dózisokat kívánunk használni. Parenterális adagoláshoz intravénás injekciót használunk, bár a kisebb állatoknál, például az egereknél az intraperitoneális adagolás az előnyös. Parenterális adagoláskor izotóniás oldatokat használunk, amelyek milliliterenként 1 mg és 10 mg közötti mennyiségű, a találmány szerinti eljárással előállított oxazolidin-dionsót tartalmaznak. Az aktív vegyületet előnyösen 0,01 mg és 1 mg/testsúlykilogramm, előnyösebben 0,1 mg és 1 mg/testsúlykilogramm közötti menynyiségben adagoljuk az emlősöknek, az aktivitás mértékétől és a gyógyszer toxicitásától függően hetenként, vagy kéthetenként egy vagy két alkalommal. A terápiás dózist adagolhatjuk testfelületre számítva is, ekkor az emlős testfelület négyzetméterére számítva minden 7, vagy 14. napon 0,1 mg és 10 mg közötti mennyiségű aktív vegyületet adagolunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására, ahol az általános képletben R I—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenilcsoport vagy egy —CH2—CH2X általános képletű csoport, ahol X bróm- vagy klóratom; R2 hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport; R3 etil- vagy hidroxilcsoport; R4 hidrogénatom vagy etilcsoport és R' hidrogénatom; azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közi! I az egyik etilcsoport, vagy R4 és R5 együttesen egy epoxid-gyűrűt alkot és R3 etilcsoport; és R7 egy R—N—CO—Ö— általános képletű, vágy egy H3—C—CCS—O— képletű csoport, azzal jellemeivé, högy égy olyan II általános képletű dirtier inüol-dihidroindoí-szármázékot, áhol R2, R3, R4 és R? a tárgyi körben megadott jelentésűek és R® Hidfoxilcsöpört, vágy égy H3C—CÖ—Ö-cSöport, inert szerves bldöszérrel készült reakcióelegybfeh egy RNCÖ álíáláriös képletű izociáriáttal réagáliátünk, áhöl R a tárgyi körben megadott jélénlésű. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy a diniéi' iridot-dihidföindoi-diont és az izociabátot keverjük és a reakcióelégyét 30 CJ és 110 C= közötti hőmérsékletre melegítjük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módjá a VinbÍMSztitÍ-3"-rHétiÍ-3-spifo-5"-öxazolidin-2",4"-dion előállítására, azzal jéllëriîeZvè, hogy á vínblasztin-szabad bázisból és metilizocianátból álló reakcióelegyet melegítjük. 4. Az 1. vágy 2. igénypont szerinti eljárás foganatösítási módja a vinblasztin-3"-n-butil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinblasztin szabad bázisból és az n-butil-izocianátból álló elegyet melegítjük. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogáffatösítási módja a vinbIasztin-3"-alIil-3-spiro-5''-oxazolidin-2",4"-dión előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinblasztin szabad bázisból és az allil-izocianátból álló elegyet melegítjük. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a vinkrisztin-3''-metiI-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4''-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinkrisztin-szabad bázisból és metil-izocianátból álló elegyet melegítjük. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetoxi-4-(N-metil-karbamoilo\i)-vinbiaszíin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4- -(N-metil)-karbamát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinb)asztin és a metil-izocianát elegyét melegítjük. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogaratosítási módja a vinbIasztin-3"-(2-klóretil)-3-spiro~5"-oxazoIidin-2", 4"-0ion és a vinblasztin-3"-(2-klóretil)-karbamát előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinblaszíin-szabad bázis és a p-klóretil-izocianát elegyét melegítjük. 9. A 3—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nem reakcióképes szerves oldószerként vízmentes benzolt használunk. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganaíosítási módja az l-demetil-4-dezacetoxi-4-(N-metil-karbamoiloxi)-vinb!asztin-3''-metil-3-spiro-5''-oxazolidin-2",4"-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-demetiI-4-dezacetil-vinblasztin és a metil-izocianát elegyét melegítjük. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy nem reakcióképes szerves oldószerként vízmentes metilén-dikloridot használunk. 12. A 3—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fog matosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakció-5 ib 2b 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
