180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
9 !80725 10 vetően híg nálriumhidroxid oldattal lúgosra állítjuk be az oldat pH-ját, amikor a reakció során keletkező és bázikus pH-n oldhatatlan vinb!asztin-3"-(2-klóretil)-3- -spiro-5''-oxazolidin-2’’,4"-dion kiválik; a kivált csapadékot metilén-dikloriddal extraháljuk. Egyesítjük a metílén-dikloridos extraktumokat, az oldószert deszlillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott vinblasztin-3''-(2-klóretíl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4'’-diont 150 g szilikagélle! (I) kromatografálva tisztítjuk; ily módon 1,127 g tisztított termékhez jutunk. A kromatográfiát 6" „ metanolt tartalmazó benzollal végezzük. Az előállított vegyület a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: tömegspektrum: 883, 847, 816, 789, 650, 592,591,543, 506,485,451,355,295, 154, 136, 135, 122, 121, 107. A vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3650, 3570, 3440, 1805, 1745 és 1610 cm-1. Deuterokloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum (8): 0,67, 0,88~ 2,01, 2,81, 2,85, 3,61, 3,79, 3,87, 5,19, 5,44, 5,89, 6,11 és 6,65. 5. példa A vinbIasztin-3"-(ß-kl0retil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion előállítása 14 ml vízmentes benzolban 481,2 mg vinblasztin-szabao bázist oldunk. 7,0 ml 2-klóretil-izocianátot adunk az oldathoz. Az adagolást követően azonnal csapadék képződik. 16 órán át a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a re kcióelegyet. Ezután csökkentett nyomáson desz’-i eltávolítjuk a benzolt, a desztillációs maradékki pott terméket szilikagél preparatív vékonyréteg-!.rom»tográfiával tisztítjuk: az eluálást etilacetát és metanol 3 : 1 arányú elegyével végezzük. Két elkülöníthetetlen mozgó foltnak megfelelő terméket együtt izolálunk (csszhozam 379,4 mg), és újra kromatografáljuk. A második kromatográfia kivitelezésekor hasonló oldószerelegyet használunk, preparatív lemezenként 47 mg két komponensből álló keveréket választunk szét, a szétválást követően 147 mg vinblasztin-3"-(2-klóretiI)-3-spiro-5''-oxazoIidin-2",4”-diont és 69 mg vinblasztin-3-N-(fi-k lőrét il)-karbamátot kapunk. Ez utóbbi vegyületnek következő fizikai jellemzőit állapítottuk meg: tömegspektrum: (881), 835, 821, 790, 763, 692, 591, 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281,278, 243, 188, 154, 149, 135. Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektruma: 3645, 3575, 3450, 3405 (új), 1730, 1675 (új), 1610 cm-1. Az előállított vegyület deuterokloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (8): 0,88, 0,80, 1,35, 2,05, 2,76, 2,80, 3,60, 3,77, 5,32, 5,53, 5,84, 6,09, 6,60 és 10,0 (széles). 6. példa A 4-dezacetil-vinblasztin-3"-metil-3-spiro-5'-oxazolidin-2",4''-dion (kiindulási vegyület) előállítása 99,7 mg vinblasztin-3"-metiI-3-spiro-5"-odazolidin-2",4"-diont 0,5 n vizes hidrogénkloridban forralunk 1,5 órán át. Ezt követően lúgosra állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, amikor a lúgos körülmények között oldhatatlan 4-dezacetil-vinblaszlin-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidon-2",4"-dion kiválik. A kivált terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékként kapott terméket szilikagél preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk az eluálást etilacetát és metanol 3 : 1 arányú elegyével végezzük. A kromatogram fő foltja 4-dezacetil-vinblasztin-3’'-metil-3-spiro-5"-oxazolidon-2",4"-dionból áll ; a tisztított termék súlya 32,3 mg. Az előállított termék homogén három más kromatográfiás oldószereleggyel vizsgálva. A termék a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: tömegspektrum: 807, 793, 763, 762, 749, 734, 690, 493, 452, 408, 355, 295, 268, 167, 171, 154, 149, 143, 135, 122, 121, 107. A vegyület kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3580, 3440, 1815, 1735, 1615 cm-1. Deuterokloroformban mért mágneses magrezonancia-spektrum (S): 0,80, 0,88, 2,70, 2,81, 2,90, 3,04, 3,59, 3,76, 3,92, 4,20, 5,60, 5,88. 7. példa A 4-dezacetoxi-4-(N-metiI-karbamoiloxi)-vinblasztin-3''-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4”-dion előállítása 10 ml vízmentes benzolban 304 mg 4-dezacetil-VLB-t oldunk. 5 ml metil-izocianátot adunk az oldathoz, a kapott elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradék súlya 444,4 mg. A vékonyéteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termékben két í nyag van jelen, ezeket preparatív vékonyrétegkromatográfiával, az eluálást etilacetát és metanol 3 : 1 aránvú elegyével végezve elkülönítjük. A preparatív vékonyréteg-kromatográfia után tisztított 4-dezácetil-VLB-3"-metil-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-(N-metií)-karbamátot kapunk, amelynek az alábbiakban megadott fizikai jellemzőit állapítottuk meg: tömegspekt um: 850, 807, 793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 és 135. Etanolos oldatban vizsgált ultraibolya abszorpciós spektrum : 215 és 268, továbbá vállas maximumok 290 és 298 mikronoknál. Infravörös abszorpciós-spektrum (kloroform): 3700, 3460, 1816, 1743 és 1600 cm“1. Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroform) (8): 0 67, 0,88, 2,78, 2,81, 3,07, 3,60, 3,70, 5,0, 5,25, 5,30, 5,84, 6,08 és 6,03. A példa szerinti eljárással előállított vegyület egy standard módon kivitelezett mitotikus gátlási vizsgálat során 10-3 txg/ml koncentrációban metafázis gátló aktivrást mutatott. 8. példa A 4-dezacetiI-vinblasztin-3"-(2-klóretil)-3-spiro-5"-oxazo!idin-2",4"-dion (kiindulási vegyület) előállítása 96,9 mg vinblasztin-3"-(2-klóretil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dionhoz 25 ml, 0 C= hőmérsékleten hidrogénkloriddal telített vízmentes metanolt adunk. Szobahő-5 10 15 20 25 30 55 40 45 50 55 60 65 5
