180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
5 180725 6 áll. Èzëk a karbaniátok közönséges reakcióhőmérsékletéfí, hi ín't például 30 és Í(Ö C között Viszonylag instabilak, és az 1 általános képletű Spifo-oxázolidin-díonokká alakulnak. Az 1 általános képletű 3-karbamátok nemcsak előnyös iritérmed'lér végyuietekként használhatók a spirö-oxázöiidin-dioiiok szintézisékor, de maguk is rendelkeznék tumor élleftés Hatással, amit az egerek transzplaníált tumorjainak növekedésgátlása jelez. Gyakran izolálunk a reakciöélegyből egy másik köztes vèfeyülêtet, különösen abban az esetben, ha az izociandt és a dirhér ihdol-dihîdroindol-alkaloid (I! általános képletű vegylílétek) íeakciójakoraz izocianátot fölös níérinyiségbén használjuk, és benzol az oldószer. Ez a közlés végyüiet egy vízben oldódó csapadék, vinka-alkaloidök keverékéből áll, és feltélélezHetőén több, mint égy molekula izocianát esik egy molekula alkaloidra, így például, ha fölös iriehriyiségű [ü-klóretil-ízocianáttal réagáltatjuk a VLB-t, a csapadékként megjelenő vízben oldódó komplexet szűréssel elkülönítjük. A szűrt komplex vizes oldatában, miután azt 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, 3"-(fi-klóretil)-spiro-oxazolidin-dion van jelen. Más izociamUok hasonló módon viselkednek a VLR-vel és más dimer vinka-alkaloidokkai, de csak bizonyos komplexek, várhatóan az k\CO általános képletű i±tíbíariát R-csoportjának lermészététől függően, izolálhatok közönséges reakcióhömékséklétén. A találmány szerinti eljárás értelmében az 1 általános képletű köités karbamát iibiáiását úgy kerülhetjük ei, Hogy Út t álláláHtís képleiű virika-alkaloídot egy nem reakciókéjrés sZérVes oldószerben, például benzolban szabad bázisként oldják, majd á szükséges IZoeiándtot (feNCÖj általában fölös ifiénrlviségben Hozzáadjuk az oltíatHöz. Addig Rmráíjük viSszácsépégő hűtő alatt a féàkciôelëgÿél. Kiig az oxálidirl-diöh képződése gVakorlátilag tfeljeSeli végbemént, atriilitári iéhűtjlik á reakcióëlègÿëi. üesztillátlővai ëltâvbiitjuk át öldösiért, és a foios izocidnátöi, ärhilibr desztillációs rHarádékként Hiégkapjlik áz oxázblidlh-cliont, árhit krbrhatdgráfiáVál íBvább HsztUhátuÜk. À fenti reákéió Sörári előnyösét) használhatjuk még például a métiléh-diklóridot, kloroftihitót. fölubit és másokat. Abbalí aZeâetbeh, ha kiindulási anyásként egy 4-deZ: aebtií-áikálÖiddt, például a 4-dézác'étil-VLö-t vagy a 4-dëZàcëtii-vinkrisztint hásználjük, áz izocíariatös reákciö lilái) a 3-spir'o-5"-öxáZölídin-2",4"-dion-4-karbamátoi kanjuk rhëg (t>—CÖ—Ntííi). Ezék a 4-karbamát-bxazolidin-dion-származékok szintén hatásosak a tumorokkal szemben, ugyanakkor előnyösen használhatók köztes vegyületként az olyan vegyületek előállításakor, amelyekben R7 hidroxilcsoport vagy acetoxicsöport. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R** hidroxilcsoport, úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegy illetet, amelyben R6 acetoxicsoport, egy savval, például hídrogénkioriddal hidrolizálunk. Azokal á II általános képletű vegyüleiekeí, amelyekben R6 hidróxilcsbpbft, izöciaháttaí (RNCO) reagáltathatjuk, amikor olyan I általános képletű vegy öleteket kapunk, amelyekben R7 egy R—HN—CO—O-csoport. Ezt a reakciót egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcicelegyben végezzük, előnyösen enyhe melegítés közben. Ezeket a 4-karbamátokat előállíthatjuk úgy is, hogy a fenti reakcióegyenletek értelmében kiindulási anyagként egy olyan II általános képletű vegyületét használunk, amelyben Rf hidroxilcsoport. Az I általános képűéiben megadott szerkezéül vinka-alkaloidok 3-spifő-5’'-oxazo1ídin-2",4”-dion-$zármáZékaínak gyógVsZeréSiétí szempontból elfogadható sáváddíciós sóinak előállítására — rheiy nem képezi á találmány tárgyát — úgy járunk el, Hogy az alkaloid szabad bázisának Oldatát egv móf, megfelelő sávvá! keverjük, egy nem reakcióképes szerves oldószer jelenlétében. Abban az esetben, ha a só oldható, úgy az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva különítjük el. Abban az esetben, ha a só nem oldódik a reakcióelegyben, úgy az kiválik, és szűréssé! különítjük el. Különböző Szervetlen sókat egymástól valamivel különböző eljárással izolá*unk. így például a szulfátsó előállítására úgy járunk el. hogy a Szabad bázist a lehető legkisebb mennyiségű poláris Szei'vés oldószerben, például etanoíbán oldjuk, az oldat pH-ját 2°<,:os Vizes etándlös kénsav cseppefikénti adagolásával 4.0-re állítjuk be. A szülfaisót úgy különltjUk ei, hogy az oldószereket desztillácibval eltávolítjuk, a terméket száraz desztillációs rriárádéfckérit kapjuk meg. Á hidrogénklbridsó előállítására hasonlóképpen járunk el, nevezetesén a szabad bázis alkoholos öldátaHdz álköholös sósavat adunk. À fentiek szerint előállítóit saváddíciós Sókat jói isrheft módszereit kel, például krdttiatógráfiávai, vagy újra kristályosítással tisztíthatjuk. Ahögy azt aZ előzőekben hiár jeleztük, a találmány szerinti eljárással előállítóit vegyüieteket előnyösfen használhatjuk irtás tufhöfellénfes hatású Vinká-álkaloiddk elóáiliiásakor köztes VegyLiléiként. Àz í áitaiáhös képletű öxáz'olidih-dioti bázissal Való reakciója titán olyan 3-karbdnsâvâmid-szàFrriaZékot kapunk, amely általában hbrh iartalitláízá á hégVés Szénátoniön az ácetiicSopdftot. fétV például, Hä á tyLÖ-3'-metl!-3:Spiftí-5" 'okazb!idih-2",4"-diönt vizeS féakciőeíegybeH egy bázissal reagáltaijuk, ügy 4-dfezácfefiÍ-VLfe-3(t)-fí:I-nictil-kdrbdh'SávdhiiÜdl kápürik. Á Vinka-álkáioidok, mir í például a virikrísztiii, léurozidin és a de2oxi-Vt6 A és B 3(t)-kdrbdfisávámid-szárlriázékafnak ällatökbän tlihroFéllerléS hatása Van, áhögy az! a következő léírások- Báti olvashatjuk: A II általán'ös képletű Vfegyületek közé tartozó léitrozin- és leuroformin-3-karbonsavamidök szintét) rti'uialnak tűHibréileneS áktivliást a kísérleti állatok tFanszplaritált tUmbFjáiváí Szënibeii. À ti áltaiáttös képietü ktindlilást v'égyüieíek'ét vagy a Viii'cá röseá levëièibôi iSblàljUk, ekkor péîdàüi VLfe, Vink risztín, léurozidin, íeuFdZin, ieurbfofrhíh, dézdki-VLB A és B a kiindulási anyag, de lehet ez egy olyan TI á taláribs kepiétü vegyidet is, ám'éíyHeh R6 Hidrbxiicsoport, amit égy ölyäh Végyüiet savas hidrolízisével áilítunk elő, átóeíyBeti R'6 —t'O—Ü-csoport. Ha úgy szükséges, újra ívcétilezhetjük á négyes széiiatoihön a 4-dszacetil-szárrhazékdt, az éljárást HafgröVe módszere szerint végeézük [Lloydia, 27, 34Ö (1964)], de végezhetjük az aceíilezésí egy mól ecetsavanhidrid jelenlétében, enyhe reakciókörülmények között is. Azokat a kiindulási vegyüieteket, amelyeket azok a lí általános képletű vegyületek képviselnek, amelyekben R2 hidrogénatom Vagy formiicsopbrí, a Vinca rosea leveleiből nyert vinkriszlin. N-deformil-leurdk’risztih, Hí-deFormi!-leuroformin és a leuroformin kivételével az alábbiak szerint állítjuk elő. Â dezöxi-VLB A vagy Ö s’tb. 1-nreti!csoportját jégecetsavval készült reakcicelegyben, — 60 Cz hőmérsékleten krómoxiddal oxidáljuk, amikor a 3 899 493 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5 iö Í5 2Ö 25 30 35 4Ó 45 5b 55 60 65 3
