180724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin-3-spiro-5''oxazolidin-2'',4''-dion előállítására
SZABADALMI 180724 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS jtijÉÉk Nemzetközi osztályozás : TOTM1® Bejelentés napja: 1977. XII. 5. (El—771) NSzO, C 07 D 519/04 Elsőbbsége: 1976. XII. 6. (747 575) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. VIII. 30. ^^Talélm ( Szabadalmi Tár. ' . " ORSZÁGOS 1 XJ# # X'*^IULAJDONP^-''"' TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. Vili. 31. Feltalálók: Miller Jean Corinne vegyész, Indianapolis, Gutowski Gerald Edward vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás vinbIasztin-3-spiro-5”-oxazoIidin-2”,4”-dioii előállítására 1 A találmány tárgya eljárás rákellenes szerként használható vinblasztin-3-spiro-5"-oxazolin-2",4"-dion előállítására. A találmány szerint előállított vegyületet az I képlet szemlélteti. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a II képletü dimer indol-dihidroindol-diont — vindezint (vinblasztin-3-karbonsavamidot) — nátriumhidrid jelenlétében dimetil-karbonáttal reagáltatunk. Több, a Vinca rosea-ból nyert, természetesen előforduló alkaloidot hatásosnak találtak az állatok kísérleti rosszindulatú daganatainak kezelésekor. Ezek között szerepel a Ieurozin (3 370 057. számú amerikai szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztin (Vinblastine), amelyet a továbbiakban VLB-nek jelölünk (3 097 137. számú amerikai szabadalmi leírás), a leuroformin (811110. számú belga szabadalmi leírás), a leurozidin (Vinrosidine) és a leurokrisztin (Vincristine) (mindkettőre vonatkozóan lásd a 3 205 220. számú amerikai szabadalmi leírást); a dezoxi-VLB A és B [Tetrahedron Letters, 783 (1958)]; a 4-dezacetoxi-vinblasztin (3 954 773 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás): a 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 558 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a leurokolombin (3 890 325 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinkadiolin (3 887 565 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek közül két alkaloid a VLB és a vinkrisztin kereskedelmi forgalomban van, mint az ember rosszindulatú daganatainak, különösen a leukémiának és a kapcsolt betegségek kezelésére használható gyógy-2 szer A vinkrisztin aktívabb çs használhatóbb gyógyszer a leukémia kezelésekor, ugyanakkor a Vinca rosea antineoplazmikus alkaloidjai közül ez fordul elő a legkisebb mennyiségben. Ezeket az alkaloidokat általában intravénás injekcióval adagolják. A vinka-alkaloidák kémiai módosítása limitált. Elsősorban azért, mert a szóbanforgó vegyületek szerkezete különösen bonyolult és az egyes funkcionális csoportokat érintő kémiai reakciók, amelyek a molekula más részét nem változtatják meg, nagyon ritkák. Másodszor, a Vi ica rosea-ból nyert frakciók vagy alkaloidák nem rendelkeznek jelentős kemoterápiás hatással, ugyanakkor szerkezetük meghatározása után kiderült, hogy ezek a vegyületek közeli rokonvegyületei az aktív alkaloidának. Az antineoplazmikus aktivitás úgy látszik igen specifikus szerkezethez kötött, és annak a lehetősége, hogy ennek a szerkezetnek a módosításával hatásosabb gyógyszerhez jutunk, meglehetősen csekélynek látszik. Az élettanilag aktív alkaloidák közül sikeres kémiai módosításnak számít az, amely a dihidro-VLB-hez vezetett (3 352 868 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), ezen felül sikeresnek látszik a négyes szénatomon szubsztituált acetilcsoport (a vinka-alkaloidok gyürűrendszerének számozását lásd az alábbiakban) helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoilcsoporttal vagy nem rokon acilcsoportokkal (3 392 173 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen származékok ragyrésze képes a Pl534 leukémiával oltott egerek életének meghosszabbítására. Az egyik származék, amelyben a VLB négyes szénatomjához kapcsolt acetil-5 10 15 20 25 30 180724
