180723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fáldalomcsillapító hatású pentapeptid-származékok előállítására
3 180723 4 egyes aminosav-alkotóelemek kiralitása az 1-es helyzetben levő aminosav-alkotóelemtől az 5-ös helyzetben levő aminosav-alkotóelem felé haladva: L, D, L, L és L. Megjegyezzük ezenkívül, hogy a 3-as helyzetben levő aminosav-alkotóelem glicin is lehet. Természetesen, ha a 3-as helyzetben glicin van, ennek az aminosav-alkotóelemnek nincs kiralitása. Csak azt fontos szem előtt tartani, hogy ha a 3-as helyzetben egy királis aminosav szerepel, akkor ennek L kiralitásúnak kell lennie. Az I általános pentapeptidek egyes aminosav-alkotóelemeit illetően a következő szempontok érvényesek: A) 1-es helyzet Ez a peptid amino-terminálisa (N-terminálisa). Az ezen a helyen álló aminosav-alkotóelem L-tirozinból származtatható le. B) 2-es helyzet Az I általános képletű peptidek 2-es helyzetében levő aminosav-alkotóelemnek az illető aminosav D sztereoizomerjének kell lennie, és többféle aminosav lehet. Lehet például D-alanin (Alá) (az R4 jelentése metilcsoport), D-leucin (Leu) (az R4 jelentése izobutilcsoport), vagy D-izoleucin (Ile) (az R4 jelentése szekunder-butil-csoport). Ezen aminosav-alkotóelem előnyösen D-alanin. C) 3-as helyzet Az ebben a helyzetben levő aminosav-alkotóelem glicin (Gly) vagy L-alanin. D) 4-es helyzet Az aminosav aminocsoporíjának nitrogénalomja lehet szubsztituáladan vagy metilcsoporttal szubsztituált (R6). Előnyösen azonban ez a nitrogénatom szubsztituálatlan, tehát az R6 jelentése hidrogénatom. E) 5-ös helyzet Az T általános képletű pentapeptidek 5-ös helyzetében levő aminosav-alkotóelem előnyösen az L-metionin (Met) (a W jelentése a —CH2SCH3 képletű csoport), és L—Leucin (Leu) (a W jelentése izopropilcsoport). Az 5-ös helyzetben levő aminosav-alkotóelem tehát előnyösen L-metionin-amid vagy L-Leucin-amid. Ha ezen C-terminális aminosav-alkotóelem nem L- leucin, akkor az ezen a helyen álló aminosav aminocsoportjának nitrogénatomja lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Ha ez a C-terminális aminosav-alkotóelem L-Ieucin, akkor ennek aminocsoporíjának nitrogénatomja szubsztituált. Ha az említett nitrogénatomon szubsztituens van, akkor ez metilcsoport. Az aminocsoport nitrogénatomja előnyösen szubsztituált, tehát az R7 jelentése metilcsoport. Ezenkívül, mivel az I általános képletű pentapeptidek 5-ös helyzetében levő aminosav-alkotóelem a karboxilterminális (C-terminális) aminosav, ez az aminosav amid-formában van jelen a molekulában. Az I általános képletű vegyületek előállítására a peptidszintézisekben szokásosan használt módszereket alkalmazzuk. A szintézis során előfordulhat, hogy egyes I általános képletű vegyületek részlegesen racemizálódnak. Ha be is következik ilyen racemizálódás, ez sohasem olyan mérvű, hogy lényegesen megváltqztatná az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy aminosavakat vagy peptid-fragmenseket oly módon kapcsolunk össze, hogy az egyik aminosav vagy peptid-fragmens karboxilcsoportját egy másik aminosav vagy peptid-fragmens aminocsoportjával reagáltatva amid-kötést hozunk létre. Az eredményes kapcsoláshoz szükséges egyrészt, hogy a reakcióban közvetlenül részt nem vevő valamennyi reakcióképes funkciós csoportot megfelelő védőcsoportok segítségével megvédjük, másrészt, hogy a kapcsolás elősegítése céljából a kapcsolni kívánt karboxilcsoportokat megfelelő módon aktiváljuk. Mindezen kívánalmak miatt igen gondosan kell meghatározni mind az elvégzendő reakciók sorrendjét és körülményeit, mind pedig azon speciális védőcsoportokat, amelyek alkalmazásával elő tudjuk állítani a kívánt pepiidet. Valamennyi, az I általános képletű vegyületek előállítása során felhasznált és a megfelelően kiválasztott védő- és aktivált funkciós csoportokkal ellátott aminosavat a peptid-kémiában jól ismert módszerekkel állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek teljes szintézisének minden egyes művelete során bizonyos kiválasztott védőcsoportok kombinációját alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy ezen kombinációk alkalmazásával enyhe körülmények között lehet véghezvinni a reakciókat. Valójában bizonyára más védőcsoport-kombinációk alkalmazásával is kielégítő módon elő lehetne állítani az I általános képletű vegyületeket, de feltehetően kevesebb sikerrel, így az I általános képletű vegyületek szintézise során az aminocsoportok védésére például a benziloxi-karbonil(Cbz), tercier-butoxi-karbonil- (BOC), tercier-amiloxi-karbonil- (AOC), p-metoxi-benziloxi-karbonil(MBOC), adamantil-oxi-karbonil- (AdOC) és az izoborniloxi-karbonil-csoportot alkalmazhatjuk változatos módon. Továbbá a tirozin hidroxilcsoportjának megvédésére általában benzilcsoportot (Bzl) használunk, habár használhatnánk más védőcsoportokat is, mint például p-nitro-benzil- (PNB) vagy p-meioxi-benzil-csoportot (PMB). Az I általános képletű vegyületek előállítása során felhasznált karboxil-védőcsoportok a jellegzetes észteres csoportok lehetnek, például mctil-, etil-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- vagy 2,2,2-triklór-etil-észter-csoportok. Az I általános képletű vegyületek előállítása során egy az aminocsoportján megfelelően védett aminosavnak vagy peptidfragmensnek valamely másik, karboxilcsoportján megfelelően védett aminosavval vagy peptidfragmenssel való összekapcsolása abból áll, hogy aktiváljuk az aminosav vagy peptidfragmens szabad karboxilcsoportját, hogy az alkalmas legyen a kapcsolásra. A számos jól ismert módszer bármelyikét felhasználhatjuk erre a célra. Az egyik ilyen aktiválási módszer szerint vegyes anhidriddé alakítjuk át a karboxilcsoportot. E célból valamely más sav, általában a szénsav valamely származékával, például kloridjával reagáltatva aktiváljuk a szabad karboxilcsoportot. A vegyes anhidridek előállítására használt savkloridok például a klór-szénsav-etil-észier, a klór-szénsav-fenil-észter, a klór-szénsav-szekunder-butil-észter, a klór-szénsav-izobutil-észter és a pivalinsav-klorid. Előnyösen klór-szénsav-izobutil-észtert használunk. A kapcsolási reakció kivitelezéséhez úgy is aktiválhatjuk a karboxilcsoportot, hogy aktív észter-származékaivá alakítjuk át a csoportot. Ilyen aktív észterek például a 2,4,5-triklór-fcnil-, pentaklór-fenil- és a p-nitro-fenil-észterek. Egy további alkalmas kapcsolási módszer a jól ismeri azidos kapcsolási módszer. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerimi eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a kapcsolás céljaira N,N'-diciklohcxil-karbodíimidde! (DCC) aktiváljuk a szabad 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
