180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
180722 1. táblait folytiltása Vegyület neve ’ v. D iganat Dózis (mg.'kg)X kezelés tartama, nap Százalékos gátlás 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-akrililoxi-etil)-karboxamid-szulfát P388 0,4 ■: 10 48 GLS 0,05 —0,4 y 7 - 10 53—100 Bisz-[4-dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-etil)-karböxamid]-diszulfid-szulfát GLS 0,2-0,4>;7-9 100 B16 O OO j X Uí 16—65 4-Dezacetil-vinb!asztin-3-N-(2'-sztearoi!oxi-etil)P388 0,6—0,9 x 3 22—54-karboxamid-szulfát GLS 0,2 —0,4 x 7 —9 87—100 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-(2'-metoxi-etil)-karboxamid-szulfát 4-Dezacetil-vinblasztin-3-NI(2'-metil-merkapto)-etilJB16 0,75 x 10 9 állat túlélte a kísérletet*-karboxamid P388 0,9 x 3 42. 4-Dezacetil-vinblasztin-3-N-[(2'-ace!iI-amino)-eti!]-karboxamid-szulfát GLS 0,125-0,5 X 10 92—100 (7. nap) Vinkrisztin-3-karboxamid-szuifát ROS 0,5 x 10 49 4-Dezacetil-vinkrisztin-3-karboxamid-szulfát GLS 0,2-1,0 <7 36—75 ROS 1,0 x 10 39 * A kísérletet túlélő állatok a kezelés befejezése után 60 nappal még életben voltak. A 4-dezacetil-vinbIasztin-3-N-(2'-metoxi-etil)-karbo.xamid-szulfát adagolása után az egerek élettartama a 30 megfigyelési időszaknál hosszabb időre nőtt meg. A találmány szerinti vegyületek, a forgalomban levő leurokrisztinhez és vinblasztinhoz hasonlóan egereken az átültetett daganatokat 100°o-osan gátló dózisoknál nagyobb dózisokban válnak toxikussá. Ezenkívül, eddig 35 még ki nem derített okokból minden egyes vegyület, beleértve a kontrollként használt vegyületeket is, mutathat toxikus tüneteket már olyan dózisokban is, ahol egyébként toxikus tünetek nélkül gátolja a daganatok fejlődését. Ezért az 1. táblázatban olyan kísérleteink eredmé- 40 nyeit tüntettük fel, ahol a kontrollként használt anyagok a várt értékeket szolgáltatták, és nem pedig az egyes kísérletekből nyert értékek átlagát. Amint ez várható volt, a találmány szerinti új karboxamidok daganatellenes hatásspektruma ugyanolyan 45 módon különbözik a vinblasztin, leurokrisztin, leurozin, valamint a vinblasztin-N,N-dialkil-glicil-észterek daganatellenes hatásspektrumától, ahogy a felsorolt vegyületek hatásspektruma egymásétól eltér, tehát egy-egv vegyület hatékonyabb egy adott daganatféleséggel, vagy 50 néhány rokon daganatféleséggel szemben, és bizonyos másokra kevésbé hat. A találmány szerinti vegyületek klinikai kipróbálása során a klinikus orvos viszont először a leurokrisztinnel és vinblasztinnal azonos módon, ugyanolyan vivőanyagok kíséretében és ugyanazon ti- 55 pusú daganatok ellen fogja beadni őket. A dózisszintek különbségét természetesen a leurokrisztinnek és az új szernek az egereken kiváltott kísérletes daganatokon mért relativ hatékonysága szabja meg. A találmány szerinti vegyületek a leurokrisztinhez képest kifejezetten 60 kevésbé neurotoxikusak. Ha rosszindulatú betegségek kezelésére használjuk a találmány szerinti új karboxamidokat, mind parenterálisan, mind pedig orális úton adagolhatjuk őket. Orális adagolás céljaira keményítővel vagy más kötőanyaggal 65 keverjük össze a találmány szerinti, 1 általános képletű bázis valamely gvógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savval képzett sójának megfelelő mennyiségét (7,5— 50 mg), és két félből Összetolható kapszulákba tesszük ezt a keveréket. Hasonló módon, keményítővel, valamely kötőanyaggal és valamely síkosítóanyaggal összekeverhetjük a rosszindulatú betegségek ellen hatékony sókat, és tablettánként 7,5—50 mg ilyen sót tartalmazó tablettákká préselhetjük ezt a keveréket. Felezővonallal is elláthatjuk a tablettákat, ha kisebb, vagy megosztott dózisokban akarjuk adagolni az anyagokat. Alkalmazhatunk ilyen célokra az f általános képletű indol-dihidroindol-karboxamid-származékok sóit 1—10 mg/ml töménységben tartalmazó izotóniás oldatokat is. Az emlősök testsúlykilogrammjaira számítva 0,01—I mg/kg-os és előnyösen 0,1—1,0 mg/kg-os dózisban adjuk be ezeket a vegyületeket, hetenként egyszer vagy kétszer, vagy kéthetenként egyszer, az adott vegyület hatásának és toxic itásának megfelelően. A gyógyhatású dózis bevitelénél; egy másik számítási módja az, hogy az emlősök testfelületére számítjuk a dózisokat, így például adhatunk minden 7. vagy 14. napon tesifelület-négyzetméisrenkint 0,1 mg és 1,0 mg közötti mennyiséget. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás az 1 általános képletű, ahol az R4 a —(CH2)m—CHR P.7 általános képletű csoport, ahol — ha m értéke I vagy 2, az R6 2 —18 szénatomot tartalmazó alkano;!-oxi-, 3—6 szénatomot tartalmazó alkenoil-oxi-, vagy metoxiesoport, lia m értéke 1, 2 vagy 3, R6 2—4 szénatomot tartalmazó aikanoil-amino-csoport, és az R7 hidrogénatom, vagy — ham értéke 1 — mindaz R6, mind az R7 1 - -3 szénatomszámú alkoxiesopori: dime indol-dihidroindol-katboxamid-származékok eiő-8
