180718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatilag alkalmas polimert tartalmazó vegyületek előállítására
11 180718 12 frakciónál! kicsapással vagy uliraszűréssel —, hogy eltávolítsuk a mintegy 1000 daltonnál kisebb molekulasúlyú polimereket és oligornereket. Ha térhálósitott polimervázat alkalmazunk, annak átlagos molekulasúlya nagyságrendileg lehet nagyobb a fentebb megadott felső értéknél, például több 10 000 000 dalton lehet. Az előnyös molekulasúly-tartományból n célszerű értéke is következik (n adja meg a polimer molekulához kapcsolódó szalicilsav egységek számát). Amint korábban megadtuk, n értéke legalább 1. Előnyösen n értéke 5—40 000, különösen előnyösen 10—10 000. Az aromás gyűrűk száma általában nagyobb n értékénél. A helyettesítés mértéke, azaz az azo-csoporton keresztül szálicilsav-csoporttal helyettesített, a polimervázhoz tartozó aromás gyűrűk hányada tág határok közötti lehet. A kis mértékű helyettesítés nem előnyös, mivel ez azzal jár, hogy rendkívül nagy mennyiségű polimervázat kell elfogyasztania a betegnek. Általában 10 —100" u közötti helyettesítés az előnyös. Különösen előnyös a 30—100%, 50—100%, 80—100% és 95—100% közötti helyettesítés. A polimervázhoz tartozó aromás gyűrűhöz rendszerint csak egy azo-csoport kapcsolódik. Előnyös, ha a polimervázhoz tartozó aromás gyűrűk száma legalább 10, a szalicilét egységek száma ín) pedig legalább 5. Különösen előnyösen, az aromás gyűrűk száma 10— 30 000, n értéke pedig 5—20 000. Célszerű, ha az aromás gyűrűk száma 10—20 000, és n értéke 10—10 000, azaz az aromás gyűrűknek csak egy részéhez kapcsolódik szalicilát egység. A római számokkal jelzett példákban többféle preparatív módszert vázolunk. A későbbiek során néhány módszer részletes ismertetésére is kitérünk. Az alábbiakban a római számokkal jelzett példákban vázolt módszereket részletezzük. A) Az I. példában és több további példában is az azocsoportot úgy alakítjuk ki, hogy az aromás gyűrűt nitráljuk, majd a nitro-csoportot redukáljuk. A képződő amin diazotálását és a kapcsolást bemutatjuk az összes példában. Az aromás gyűrű nitrálása ismert módszerekkel történhet, például a következő helyen leírt módszerrel: C. A. Buehler and D, E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Vol. I, Wiley Interscience, New York, 1970, 980—991. oldal. A nitrálást előnyösen 96%-os kénsavban káliumnitráttal, nitráló savval vagy füstölgő salétromsavval végezzük. A nitro-csoportokat ismert módszerekkel redukálhatjuk: például C. A. Buehler és D. C. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Vol. I, Wiley-Tnterscience, New York, 1970, 413—417. oldal. A redukciót előnyösen a következő módszerekkel végezhetjük: (1) nátriumszulfidos kezelés, (2) nátriumditionitos kezelés, (3) redukció savas közegben fémmel (például vassal, ónnal vagy cinkkel), (4) katalitikus redukció, például hidrogénezés 5%-os pailádium/szén katalizátor jelenlétében és (5) kezelés fenilhidrazinnai és nátriumditioniítal. Az aromás amin diazotálását a polimer savas oldatában vagy szuszpenziójában végezzük. Az oldatot vagy a szuszpenziót kis feleslegben vett nitrittel, például nátriumnitrittel vagy káliumnitrittel reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten, általában 0 és 35 °C között. A diazotálás igen gyorsan, többnyire !—2 perc alatt lejátszódik, így 0,1 perc és körülbelül 2 óra közötti reakcióidőt alkalmazhatunk. Ha vízben viszonylag oldhatatlan polimert kívánunk diazotálni, akkor nem vizes közegben dolgozhatunk. Ebben az esetben reagensként nitrozil-kloridot, nitrozil-bromidot, alkil-niirát-észtereket, vagy nitrozil-szulfonsavat vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk a szokásos szerves oldószerekben, például kis szénatomszámú alkoholokban vagy klórozott szénhidrogénekben. A reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük. A szalicilsav-csoport kapcsolását közvetlenül az amin vegyidet diazotálása után végezzük. A diazotált polimer oldatát vagy szuszpenzióját összekeverjük a szalicilsav oldatával alacsony hőmérsékleten, általában 0 °C és 35 C között, előnyösen 10—25 cC-on. A szaliciisavat többnyire kis feleslegben alkalmazzuk. Bázikus pH-t tartunk fenn, például 10 feletti pH-értéket. Célszerűen 13—13,5 közötti pH-értéket állítunk be bázis, például káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid hozzáadásával. A diazotált polimer oldatának vagy szuszpenziójának és a szalicilsav-oldatnak az összekeverése lépcsőzetesen történhet. A kapcsolási reakcióhoz szükséges idő általában 0,25—5 óra. Rendszerint 0,5—1,0 órás reakcióidővel kedvező eredményeket kapunk. B) Utaltunk már arra, hogy a szalicilsav-csoport szabad sav vagy só alakjában lehet jelen. Ha a savent kívánjuk előállítani, akkor a kapcsolással nyert terméket erős savval, például sósavval megsavanyítjuk. Ha a sót kívánjuk elkülöníteni, akkor nincs szükség a savanyításra. C) A 2—6. példánál az aíkíl-amin-csoportot a szükséges aromás gyűrű bevitelekor alakítjuk szulfonamidcsoporttá. Ezt Scholten-Baumann típusú reakcióval végezzük, amelynek során az alkil-amint olyan aromás vegyülettel reagáltatjuk, amely védett amino-csoportot és szulfonil-klorid-csoportot tartalmaz. A reagáltatást viszonylag alacsony hőmérsékleten, 40 :C-on vagy alatta, és 9—10 körüli pH-értéken végezzük. Általában vizes közegben dolgozunk, azonban vízzel elegyedő szerves poláros oldószer is jelen lehet, például telrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, dieti!énglikol-dimeti!-éter, izopropanol, terc-butanol vagy 2-metoxi-etanol. A reakció során erőteljes keverést alkalmazunk. A fenti reakcióhoz előnyös aromás vegyületként N-acetil-szulfanilil-kloridot alkalmazunk. A poliamin koncentrációját az oldatban általában 1—20% közötti értéken tartjuk. Rendszerint az aromás vegyületet részletekben adagoljuk, legkevesebb mintegy 0,25 órás periódusokban. Az adagolás során a pH értékét ellenőrizzük és 9—10 közölt tartjuk. Az adagolás befejezése után a pH-t kissé megnövelhetjük, 10—11 közötti értékre, és a reakcióelegyet további 0,5—4 órán át keverjük. Ha aromás vegyüleiként N-aceiil-szulfarüül-kloridc: alkalmazunk, akkor a lejátszódó reakciót a B reakcióvázlat szemlélten, ahol a (Xa) általános képletű poliaminból a (Xc) általános képletű acetil vegyidet lesz. Ez utóbbit a szerves oldószer lepárlásával és szűréssel különíthetjük cl. Ezután az acetil vegyületet savval dezacetilezzük. Általában jelentős feleslegben v esszük a vizes ásványi sav-oldatot, például ! ekvivalens acetií-csoportra 3—10 ekvivalens savat használunk. A dczacetilezés nem megy gyorsan végbe, általában 6 órás forralás (100 ~C) szükséges. Kívánt esetben ennél magasabb (200 -Q vagy alacsonyabb (50 :C) hőmérsékletet is alkalmazhatunk, megfelelően megváltoztatva a reakcióidőt. A dezacetilezéssel a (Xf) általános képletű polimert kapjuk, ahol X- az alkalmazott ásványi savnak megfelelő anion. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
