180718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatilag alkalmas polimert tartalmazó vegyületek előállítására
5 1807 IS 6 nem alakuló szerves összekötő csoport. Ez az összekötő csoport például amin-csoport, szulfonamid-csoport, éter-kötés, észter-csoport, amid-csoport, karbamát-csoport, alkil-csoport stb. lehet. Előnyösen R jelentése szén-szén vegyértékkötés vagy szulfonamid-csoport. Az alkalmazott polimerváz gyakorlatilag nem alakul át (azaz stabilis) az emlős gyomor-bél traktusában fennálló körülmények között, és nem is bomlik le felszívódható részekre ilyen körülmények között. Az aromás csoportot tartalmazó szerves polimerváz másik szerkezeténél az aromás csoportok a polimerváz szerves részét képezik, azaz a szerkezet ismétlődő arilén egységeket tartalmaz. Ezt a (c) általános képlet szemlélteti. Az azo-csoportok ezeknek az arilén egységeknek a szénatomjaihoz kapcsolódnak. Az ismertetett két konfiguráció mindegyikénél a polimerváz lehet lineáris, elágazó vagy térhálós. A feltétel az, hogy rendelkezzen azokkal az aromás gyűrűkkel, amelyek az azo-csoportoknak a végtermékben való rögzítéshez szükségesek. Az alábbi, arab számokkal jelzett példákban bemutatunk néhény előnyös polimervázat, és körvonalazzuk az alkalmazási módjukat. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható szerves polimervázak azonban nem korlátozódnak ezekre a példákra. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti eljárásnál nem csak polimervázat, hanem egy teljes molekularendszert alkalmazunk az 5-ámino-szalicilsav vagy sóinak felszabadításához. Ennek megfelelően bármilyen ismert szerves polimervázat alkalmazhatunk, amely biztosítja a kívánt aromás csoportokat. 1. példa A polimerváz polisztirol. A polimervázat tartalmazó pölimer vegyület előállítása az A. reakcióvázlaton látható módon, a (Villa) általános képletű polisztirolból kiindulva, a (Víllb) és (VTITc) általános képletű vegyületeken keresztül történik. A (VTtTd) általános képletű sóból kívánt esetben félszabadítjuk a megfelelő, (VTTTe) általános képletű savat. Ëbben és az összes többi példában — az egyszerűség kedvéért — a képletekben mindössze egy ismétlődő polimer-egységet mutatunk be. Várhatóan a reakciók egy része nem megy kvantitatív termeléssel végbe. Ezért, bár a végtermék az ismétlődő egységként feltüntetett egységekkel jellemezhető, tartalmazhat kisebb mennyiségű reagálatlan prekurzor-egységeket is. Ennél a.példánál elképzelhető, hogy a (VITId) általános képletű vegyület négy különböző egységet tartalmaz, amint azt a (IX) általános képlet szemlélteti. Ha a vegyületben térhálósító csoportok is jelen vannak — és erre lehetőség van a találmány szerint —, akkor egy ötödik ismétlődő csoport is megjelenhet. Tekintettel arra, hogy a szalicilát-csoportot tartalmazó egységek biztosítják a terápiás hatást, általában kívánatos, hogy maximális értékű legyen ennek az egységnek a részaránya, és minimális legyen a prekurzoregységeké. Előnyösen, a szalicilát-csoportot tartalmazó egységek legalább 80%-át képezik — különösen előnyösen 90—100%-át képezik — az elméletileg lehetséges maximális számnak. (Más szavakkal, 4 aromás vázcsoportból legalább 3 — azo-csoporton keresztül — szalicilát-csoportot hordoz.) Mivel a szalicilát-egységek képezik a terápiásán aktív egységeket, a gyakorlatban fontos lehet, hogy kimutassuk a jelenlétüket, továbbá a polimerben megtalálható egyéb csoportok jelenlétét. Ezekhez a meghatározásokhoz önmagukban ismert analitikai módszereket alkalmazunk. Jellemző analitikai módszerek az alábbiak: Az azo-csoportot króm(II)ionnal végzett reduktív titrálással határozzuk meg. A polimerhez kapcsolódó szalicilsav-csoportot úgy határozzuk meg, hogy a karboxil-csoport és a fenolos hidroxil-csoport protonját dimetil-szulfoxidban tetrabutil-ammónium-hidroxiddal titráljuk meg. Az aromás amin-csoportot (a prekurzor polimeren) nátriumnitrittel végzett redox túrái,ássál határozzuk meg. Az aromás amid-csoportot proton MMR segítségével határozzuk meg, a metil-csoport protonjelét használva fel a mennyiségi számításokhoz. Az alifás amin-csoportot a módosított van Slyke-féle módszerre] határozzuk meg. Ennél a primer alifás amint nitrogéngázzá alakítjuk, A fejlődő nitrogéngáz térfogatát mérjük, és kiszámítjuk a polimerben jelenlevő alifás primer amin mennyiségét, 2. példa A polimerváz poli(vinil-amin) alapú poIi(szu!fanil-amid). [A poli(vinil-amin) előállítása a 4 018 826 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történik.) A (Xa) általános képletű póli(viníl-amin)-ból indulunk ki, és a B reakcióvázlaton látható módon alakítjuk a (Xb), (Xc) és (Xd) általános képletű vegyületeken keresztül a (Xe) általános képletű termékké. 3—5. példa A polimerváz megegyezik a 2. példában alkalmazottal, azzal az eltéréssel, hogy az alábbi egységeket kopolimerizáljuk a vinil-amin egységekkel: 3. példa — Akrilsav (1—99 mól% mennyiségben az összes vinil egységre számolva). Az ilyen típusú polimervázak előállítását a 3 920.855 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. 4. példa — Vinil-szulfonát (1—99 mól% mennyiségban az összes vinil egységre számolva). Az ilyen típusú kopolimerek előállítását.a 4 096 134 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. 6. példa A polímerváz poli(etilén-imin) alapú poli(szulfanil-amid). A (Xla) általános képletű poli(etilén-iminből) indulunk ki, és a C reakcióvázlaton látható módon alakítjuk a (Xb), (XIc) és (Xld) általános képletű vegyületeken keresztül a (Xle) általános képletű termékké. 7—1 !. példa A polimerváz poli(vinil-amin), ennek kopolimerjei, amelyek a 3., 4. és 5. példában láthatók, és.po!i(eti!én-imin), amelyet a (XÍIa) képletű p-nitro-benzoil-kloriddal reagáltatunk. Ez utóbbi reagens Áldrich katalógusszáma 11,220—8. A végtermék kialakítását például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
