180710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikkelysömör ellen hatásos, természtetes terpének extrakciós kinyerésére páfrányok leveléből és rizómiából, és gyógyszerkészítmények előállítására az extraktumokból
3 180710 adott placeboval szemben. A fernén különösen hatékony bármely psoriasisos 'agy parapsoriasisos megbetegedés kezelésére, beleért'e a tenyéren és talpon genynyes sebek alakjában jelentkező formát is. A fernén hatását egereken cs patkányokon vizsgálva azt tapasztalták, hogy nem befolyásolja a termékenységet és teratogén hatása sincs [Guidelines for Reproduction Studies for Safety Evaluation of Drugs for Human use, Food and Drug Administration of the United States, (1966)]. A fernén karcinogén hatását patkányokon vizsgálták 1 mg/testsúlykilogramm napi dózist adagolva 20 héten át, majd 7 héten keresztül figyelték a patkányokat, melyek egy részének húgyhólyagjába üvegszemcséket juttattak. Karcinogén hatást nem tapasztaltak. Az alkalmazott módszer leírása megtalálható Juli, J. W.: Brit. J. Cancer, 5, 328 <1951): az alkalmazott statisztikai kiértékelési módszer leírását adja Arcos and Collaborators: Chemical Introduction of Cancer, 416. Academic Press inc.. Ne" York (1963). A fernén hatásmechanizmusa valószínűleg azzal a membrán működési zavarra! kapcsolatos, mely a sejtnövekedés szabályozásának megváltozását okozza az epidermis sejtjeinél (Orfanos. C. E., Mahrle. G.: Dermatologie, !51, 199—215 (1976)]. A fernénnek nincs gyulladásgá’.ló '.agy anabolikus szteroid hatása. Gyakorlatilag atoxikus 1 g/testsúlykilogramm menny iségig. A tiszta fernént laboratóriumi méretekben, igen kis mennyiségben Agcta és munkatársai izolálták [Tetrahedron Letters, 22. 1442—50, (1963)j. A találmány tárgya akti'- terpének előállítására szolgáló extrakciós eljárás ipari méretekben való végrehajtása, abból a célból, hogy a növények fentemlített részeiből az aktív terpéneket gyógyászati készítmények előállítására alkalmas mennyiségben nyerjük ki. Az optimális kitermelés eléréséhez a leveleket a sporangium kifejlődése után kell összegyűjteni. A találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll: A) Szárítás A rizómákat 2—3 cm-es csikókra vágjuk, a leveleket abban a formában szárítjuk, ahogy leszedték őket. A szárítás folyamatosan történik, az anyagot körülbelül 5 m széles és 25 m hosszú forgó fémszitára adagoljuk. A szitát melegített térben forgatjuk, mely nek hőmérséklete 80 rC alatt van. A forgó fémszita forgási sebességének változtatásával körülbelül fél tonna nedves anyagot száríthatunk meg óránként. B) Granulálás A száraz anyagot (maradék nedvességtartalom 5n<'.nál kisebb) tárcsás malomban granuláljuk úgy. bogy a részecskék átmérője aprítás után 2 mm-nél kisebb (1-7-es ASTM szita) és sűrűségük körülbelül 0,26 g/cffi* legyen. C) Extrakció — bcpdrlús Az cxtrakciót bármely oldószerrel végrehajthatjuk, melynek dielektromos állandója 1,890 és 9,08 között van. Előnyösen metanolt alkalmazunk 1:4 térfogatarányban. D; Tisztítás a) Az extraktum félig szilárd maradékát felvesszük n-hexán : viz=10: 4 arány ú elegyében, egy éjszakán át 5 állni hagyjuk szeparátorban, majd a sókat és a cukrokat ei’.ávolitjuk a vizes fázissal. b) Az n-hexános oldathoz térfogata '/í0-ed részének megfelelő 10—ŰCTó-os etanolos kálium-hidroxid oldatot adunk, időnként keverjük, majd 6 órán keresztül áll-10 ni hagyjuk. Az n-hexános fázist vízzel közömbösre mossuk. c) Bepárlás után a maradékot felvesszük térfogata háromszorosának megfelelő menny iségű 96° ;,-os etartóiban és állni hagyjuk a csapadékkiválás befejeződé-15 séig, ami szobahőmérsékleten általában 48 órát vesz igénybe. J; A csapadékot átlagos porozitású üvegszűrőn szűrjük és leszívatjuk, 96° j-os etanoliai gyakorlatilag színtelenre mossuk és csökkentett nyomáson kálüm-hidr- 20 oxid vagy koncentrált kénsav fölött szárítjuk. c) A csapadekot feloldjuk annyi n-hexánban, hogy 10 súly”ú-os oldatot kapjunk 20 C körüli szobahőmérsékleten. f) Az oldatot 5x100 vagy 10 200 cm-es. az anyag 25 mennyiségétől függően 500—1000 g-os S!—60 Geduran oszlopon (0,063—0,2 mm, Merck) kromatografáljuk és r-hexánnal eluáljuk. Ha kél liter elcátum jön le, a fernén az első, egy literes frakcióban van. g) Az n-hexános oldatot körülbelül 10°„ kor.centrá- 30 cióra pároljuk be, majd szobahöméiscideten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és leszívatjuk, és az anyalúgot újra bepároljuk, így egy második kristályfrakciót nyerünk. h! Egy másik módszer szerint semleges Ai203 oszlo- 35 pót használunk 5 x 100 cm-es méretben és n-hexánnal eluálunk. Ebben az esetben az eluátum Csak fernént tartalmaz. i) Az átkristályosítást forró abszolút etanolban hajtjuk végre. 40 A találmány szerinti vegyÖleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a fernént a gyógyászatban általában alkalmazott hordozóanyagokkal keverjük össze a gyógyászatban általában szokásos módszerek alkalmazásával és dózisok- 45 ban. Az így előállított gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyát képezik. A hatóanyag, azaz a fernén olyan mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítményekben, mely alkalmas a megfelelő antisporiatikus hatás kifejtésére. 50 A találmány szerinti készítmények egységenként 1 — 100 mg találmány szennti hatóanyagot tartalmaznak. A hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, magnézium-sztearátot, terra a'.bát, szacchnrózt, talkumot, 55 sztearinsavat, zselatin;, agt.n, peloin:, gumiarábikumot, acrosilt vagy hasonló anyagokat. Folyékony hordozóként alkalmazhatunk példá i! alkoholokat, úgymint etanolt vagy propiléngiikoh, szolubilizáló anyagot, úgy min*. polictiiénclikoU tartalmazó vizet, földi- 6C nogyoróolajat, olívaolajat vagy hasonló anyagokat. A hordozó- vagy hígítóanyag tartalmazhat valamely retardálószeri is, például glicerin-monosztcarátot vagy glicein-diszteuráiot önmagukban vagy viasszal együtt. A gyógyszerkészítményeket számos kiszerelési for- 65 mában állíthatjuk elő. így például ha szilárd hordozót ai-2
