180708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 1,2,4-oxadiazin-származékok előállítására
7 180708 LD50= 160,0 mg/kg iv. egéren. 1 rríg/kg adagban (iv.) 70%-kal növeli altatott kutya artéria Femoralis áiáramlását a szer beadását követően 5 perccel. 1 mg/kg iv. dózisban 20%-kal csökkenti altatód macska vérnyomását. Patkány-dextrán-oedema-teszteh 16 mg/kg adagban 55%-os védőhatást Fejt ki. 16 mg/kg ip. dózisban 160//,-ra (kontroll: 100%) növeli a 4 óra alatt kiválasztott vizelet mennyiségét egéren. 17. 23,0 g 3-(2,2-DiFenil-etil)-4-[3-(Í,2,3,4-teiráhidro-2-izokinoIil)-2-kIór-propiI]-A2-l,2,4-öxadiazo1in-5-ön-hidróklóridból a 4. példában leírt módon 15,4 g 3-(2,2- -diFenil-etiÍ}-6-(l,2,3,4-tétrahidro-izbkirióiiÍ-2-métil)-5,6- -dihidro-4H-1,2,4-oxadiazint kapunk. Öp.: 163 °C (abszoiút alkoholból). Analízis a képletre: számított: C = 78,80%; H=7,1Ö%; N = íö,21%; talált: C = 78,95%; H=7,15%; N = )Ö,46%. A termék dihidrokloridját izopröpanolos oldatból sósavgáz-bevezeíéssel választjuk le. Öp.: 240—245 °C. Analízis a C27H3)N30Çl2 képletre: számított: C = 66,93%; ÍÍ = 6,45%; N = 8,67%; Cl =14,64%; talált: C---66,54%; 14=6,05%; N=8,37%; 0 = 14,20%. LDJO=72,0 mg/kg iv. egéren. A vegyület 3,6 mg/kg iv. dózisban 20%-kal csökkenti altatott macska vérnyomását. 18. 1,2 g 3-(2,2-DiFenil-etil)-6-meziloximetiI-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazinhoz 1,0 ml 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 15 ml klórbenzolt adunk, a reakcióelegyet 10 órán át visszaFolyató hűtő alkalmazásával Forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk. 0,6 g 3-(2,2-DiFenil-etil)-6-(l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolil-2-(metil)-5,6-dihidro-4H-l,2,4- -oxadiazint kapunk, mely a 17. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező. Op.: 163 CC. 19. 2,0 g 3-(2,2-DiFenil-etil)-6-toziloximetiI-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazinból a 18. példában leírt eljárás alkalmazásával 1,0 g 3-(2,2-diFeniI-etil)-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-2-(metil)-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazint kapunk, mely a 17. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező. Op.: 163 °C. 20. 3,08 g 3-Fenil-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-2- -metiI)-5,6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazinhoz 50 ml absz. acetont, 1,0 ml klórszénsav-etilésztert és 1,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, a reakcióelegyet 6 órán át visszaFolyató hűtő alkalmazásával Forraljuk. Az oldatlan részt forrón szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítva 1,18 g 3-Fenil-4- -etoxikarbonil-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-2-metil)-5,6-dihidro-l ,2,4-oxadiazint kapunk. Op. : 114—116 °C. Analízis a C22H25N3Ö3 képletre: számított: C=69,63%; H=6,64%; N = 11,08%; talált: C = 69,87%; H=6,25%; N= 11,30%. A Fenti vegyület maleinsavas sóját acetonos oldatból maleinsav hozzáadásával válásztjuk le. Op.: 165— 168 °C (izopropanolból). Analízis a C26H29N302 képletre: számított: C = 63,02%; H = 5,90%; N = 8,48%; talált: C=63,45%; H = 6,24%; N = 8,25%. 21. 3-Fenil-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinoliI-2-metil)-5, 6-dihidro-4H-l,2,4-oxadiazin és benzoil-klorid reakciójával a 20. példában leírt módon állítjuk elő a 3-Fenil-4- -benzoil-6-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-2-metil)-5,6-di-hidro-l,2,4-oxadiaziiit. Op.: 174—175 "C (izopropan ólból). Analízis a C26H2;,N302 képletre: számított: C = 75,89%; H=6,Í2%; N=10,2Í%; talált: C =75,80%; H = 6,13%: *N=9,98%. 22. 2,0 g 3-Fenil-6-(l,2,3,4-létrahidro-izokinölil-2-metiI)-5,6-dihidro-4H-1,2,4-oxadiazinhoz 1,0 g vízmentes kálium-karbonátot, 5,0 ml niétil-jodidot és 80 ml absz. acetont adunk, a reakcióelegyet 3 órán át visszaFolyató hűtő alkalmazásával Forraljuk. Az oldatlan részt Forrón szűrjük, A szürédéket bepároljuk. A iháradékót 96%-ÖS alkoholból átkristályosítjúk. 1,45 g 3-Fenil-4-métil-6- -(l,2,3,4-tetráhidro-izokinolin-2-metil)-5,6-dihidro-l,2, 4-oxádiazin-dijódmetilátot kapunk. Op.: 226—230 °C. Analízis a C22H29N3OJ2 képletre: számított: C=43,66%; H=4,83%; M = 6,94%; talált: C=43,18%; H=4,66%; M=7,02%. A IV áltálános képletű kiindulási anyágok előállítása, a VI általános képletű vegyületeken keresztül: 23. 2,18 g 3-Fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-J,2,4-oxadiazolin-5-on 50 ml abszolút etánollal készített oldatához 1,33 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk, a reakcióelegyet két órán át visszaFolyató hűtő alkalmazásával Forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot izo-propanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etilacetáttal savanyítjuk. 2,47 g 3-Fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propiI]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidroklorid kristályosodik ki. Op.: 210—212 "C. Analízis a C20H22CIN3O3 képletre: számított: 0-61,93%; H = 5,72%; N= 10,83%; talált: C= 61,62%; H = 5,50%: N= 11,06%. 24. 3-(4-Klór-Fenil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propiI)-A2-l,2, 4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 23. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3- -(4-klór-Fenil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2- -hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 219—221 CC (izo-propanolból). Analízis a C20H21CI2N3O3 képletre: számított : C = 56,88% ; H = 5,01 % ; N = 9,95% ; Cl =16,79%; talált: C = 56,65/0 ; H=4,86%; N= 10,20%; Cl = 16,68%. 25. 3-BenziI-4-(3-k1ór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 23. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-benzil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propiI]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 194— 197 DC (96%-os etanolból átkristályosítva). Analízis a C2lH24C)N303 képletre: számított: C = 62,76%; FI = 6,02%; N=10,46%; Cl = 8,82%; talált: C=63,18%: H = 6,13%; N= 10,18%; 0 = 8,75%. 26. 40,0 g 3-Fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot 300 ml kloroFormban oldunk, Forralás és keverés közben becsepegtetünk 100 ml tionil-kloridot. Más- Fél órán át tovább Forralunk, vízFürdőről bepárolunk, a maradékot 200 ml 96%-os alkoholból átkristályosítjuk. 27,3 g 3-Fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2- -klór-propil]-A2-l,2,4-oxadiazo!in-5-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 210—212 ’C. Analízis a C2oH21CI2N302 képletre: számított: C = 59,12%; H=5,ll%; N = 10,34%; Cl =17,45%: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
