180707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(karboxi-metilén)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav-etilészter nagyüzemi gyártására
3 180707 4 ban. Erre utal az is, hogy a vizes közegben nem lép fel lila színező melléktermékek keletkezése, amely az alkoholban végzett reakciót kísérte és amely szín a (IV) képletű 1,8-naftiridin-számiazék képződésénél lép fel. Eljárásunk további nem várt előnye, hogy a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter protonált formájában a 9-es metilén-protonok lazítottabbak, így a kondenzációs reakcióban könnyebben részt vesznek. így a (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék és glioxilsav közötti kondenzációs reakció kitűnő kitermeléssel játszódik le. Eljárásunk előnyös kivitelezésekor 60—90 C-on, különösen előnyösen 70—80 C°-on dolgozunk. Az alkalmazott reakcióidő függ a reakció kivitelezésének hőmérsékletétől és a reakciómérettől és ideje 5 perc és 10 óra között mozoghat, általában 1—5 óra. Ha 70— 80 C=-on dolgozunk, a reakcióidő 1—3 óra. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint az (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékot vízben, szobahőmérsékleten oldjuk és 50—52 vegyesszázalékos vizes glíoxílsavat adagolunk a reakcíóelegyhez. A reakcióelegyet 25—35 perc alatt 70 C°-ra melegítjük és egy órán át 70—75 Cc-on keverjük. A kezdetben homogén reakcióelegyből a képződő (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék kiválik és például szűréssel, centrifugálással, ülepítéssel stb. könnyen kinyerhető a reakcióelegyből. így, szemben az alkoholos eljárással (73%-os hozam) rövidebb reakcióidő alatt (1 óra) 95%-os kitermeléssel jutunk az (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékhoz. Az (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék adott esetben 1/2 mól kristályvízzel válhat ki a reakcióelegyből (olvadáspont: 133—135 C°), amelyet például n-propanolból történő átkristályosítással vagy csökkentett nyomáson történő szárítással a kristályvízmentes formává alakíthatunk. Vizsgálataink szerint a következő hidrogénezési lépésnél a kristályvíztartalmú (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék is felhasználható. A fenti körülmények között végrehajtott savkatalizált kondenzációs reakcióban nem következett be a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsav-etiIészterének hidrolízise [Arzneim. Forsch. 22, 815 (1972)]. A két kiindulási anyag — a (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék és a glioxilsav — mólaránya előnyösen 0,8—2 mól glioxilsav 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva. A glíoxílsavat vizes oldat formájában alkalmazzuk. Eljárásunk mind szakaszos, mind folyamatos (kaszkád- vagy csőreaktor alkalmazásával) üzemben megvalósítható. Eljárásunk további előnye, hogy alkoholos oldat helyett vizes közegben dolgozunk, ami mind egészségi, mind biztonságtechnikai szempontból nagyon előnyös. Eljárásunk további, nem várt előnye, hogy az (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék előállításához kiindulhatunk nyers, nem kristályos (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pírído[l,2-a]pirímidin-3- -karbonsav-etilészterből is. Ez a felismerés azért előnyös, mert a kiindulási (III) képletű piridofl,2-a]pirimidin-származék alacsony olvadáspontű anyag (olvadáspont: 55—56 C“; Arzneimittel Forschung 22, 815, 1972) és kiváló oldékonysági viszonyai miatt csak körülményesen, rendkívül nagy veszteséggel kristályosítható félszeres mennyiségű etilacetátból (171 091 számú magyar szabadalmi leírás). Amennyiben az alkoholos eljárásnál nyers, olajos (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékból indulunk ki, akkor a kitermelés közepes (59%) és a kapott (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék minősége sokkal rosszabb, mintha kristályosított (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékból indultunk volna ki. Ennek oka, hogy a nyers, olajos (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék szennyezései is jól oldódnak alkoholban és ezek túlnyomórészt a reakcióelegy feldolgozásakor a kapott (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékba kerülnek. Ezzel szemben vizes közegben végzett reakciónál a nyers, olajos (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék szennyeződései nem oldódnak fel {szemben a (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékkal}, így ezek pl. szűréssel egyszerűen eltávolíthatók és ezért a kapott (1) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék minősége további tisztítás nélkül is megfelel a hidrogénezési lépésnél. Ezenkívül vizes közegben végzett reakciónál nyers, olajos (III) képletű kiindulási anyagból is jó (81—85%-os) kitermeléssel jutunk az (I) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékhoz. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 944 g kristályos 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztert (olvadáspont: 55 C“) 2000 ml vízben oldunk és 684 g (kb. 500 ml) 50—52 vegyesszázalékos vizes glioxilsav-oldatot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 25—35 perc alatt 70 C°-ra melegítjük és 1 órán át 70—75 C°-on keverjük. Fokozatosan kristály ki válás kezdődik. 1 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 1110 g (95%) 170—171 C°-on olvadó 9-(karboxil-metilén)-6- -metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Analízis a C|4H,6N205 képlet alapján: számított: C 57,53%; H 5,52%: N9,58%; talált: C 57,64%: H5,58%: N 9,40%. 2. példa 760 g nyers, olajos állapotú 6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztert (hatóanyag-tartalom titrimetriás meghatározás alapján 94%) 1600 ml vízben oldunk, az oldatot szűrjük és 547 g (kb. 400 ml) 50—52 vegyesszázalékos vizes glioxilsav-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 20—35 perc alatt 70 C -ra melegítjük és 1 órán át 70—75 CD-on keverjük. A reakcióelegyből fokozatosan kristálykiválás kezdődik. 1 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 770 g (83,3%) 133-«135 C°-on olvadó 9- -(karbo\il-metilén)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztcrt kapunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
