180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
11 180700 Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, melyek kukorica-, búza-, rizs- és burgonyakeményítő felhasználásával készültek, a zselatin, tragant a metiicellulóz és/vagy kívánt esetben a feszítőanyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a kereszthálós polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav és sói, például a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, például a magnézium- és kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsék megfelelő, adott esetben gyomornedv rezisztens bevonattal rendelkezhetnek, mely bevonatok többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, melyek megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készültek, a gyomornedv rezisztens bevonatok előállításához megfelelő cellulóz készítmények, például acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait. A tablettákat vagy a drazsébevonatokat a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsék és tabletták azonosítása, illetve felismerése céljából színezőanyagok vagy pigment hozzáadásával készíthetik. További orális adagolásra alkalmas dózisforma a zselatinból készült nyitható kapszula, továbbá a zselatinból egy lágyító anyaggal, például glicerinnel vagy szorbitollal készült zárt kapszula. A nyitható kapszulák a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy síkosííóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal együtt, granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, melyekhez adott esetben stabilizáló anyagokat adagolnak. Rektális adagolásra alkalmas készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok és a hosszabb szénláncú alkanolok említhetők. Rektális adagolásra alkalmasak a zselatin-végbélkúpok, melyék a hatóanyagot egy alapmasszával együtt tartalmazzák. Kúpalapanyagként a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok és paraffinszénhidrogének említhetők. Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban a vizes oldatok, például valamely hatóanyag vízoldható alakjának, például egy vízoldható sójának vizes oldata, továbbá a hatóanyag szuszpenziója, például megfelelő olajos injekciószuszpenzió, melyek készítéséhez alkalmas liofil oldószereket, például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas továbbá a hatóanyag vizes injekciószuszpenziója, mely viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizáló anyagokat istartalmazhat. A légutak nazális vagy bukkális úton történő kezelésére alkalmas készítmények például az aeroszolok vagy sprayek, melyek a hatóanyagot púder alakban, vagy oldat- vagy szuszpenziócseppenként képesek eloszlatni, A púderformában eloszlatható készítmények a hatóanyagon kívül általában folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények hordozóanyagokat, például folyékony vagy szilárd nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígítóanyagokat is. Az olyan készítmények, melyekben a hatóanyag oldatként van jelen, ezenkívül megfelelő hajtóanyagot, valamint kívánt esetben további oldószert és/vagy stabilizátort tartalmaznak. A hajtógáz helyett túlnyomásos levegőt is alkalmazhatunk, melyet megfelelő nyomáscsökkentő berendezéssel tetszőlegesen állíthatunk elő. A topikus és lokális alkalmazású gyógyászati készítmények például a bőrelíxírek és krémek, melyek folyékony vagy félszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, és a kenőcsök (melyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére alkalmas szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a szemkenőcsök, melyeket előnyösen steril formában állítunk elő, az orr kezelésére alkalmas púderek, melyek az orrlyukakon keresztül történő felszippantásra alkalmasak, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a száj helyi kezelésére alkalmas szopogatós „bonbonok”, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készült masszában tartalmazzák, melyekhez ízesítőanyagok is adagolhatok, valamint a pasztillák, melyek a hatóanyagot inert masszában, például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, főleg allergiaellenes készítmények előállítására. A napi dózis 70 kg testsúlyra számítva az adagolás formájától függően 2—7000 mg. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag csak a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. A kitermelési értékek 40—80% között mozognak, anélkül, hogy a reakciókörülményeket optimalizáltuk volna. 12 1. példa 44,6 g nyers 4,5-diamino-2-meiil-butirofenon és 23 g glikolsav keverékét nitrogénatmoszférában, 130° belső hőmérsékletre melegítjük fel, és 2—2 1/2 órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten. A barnásfekete reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd körülbelül 300 ml 2 n sósavban oldjuk. A barna pelyheket tartalmazó oldathoz aktívszenet adunk, majd egy diatómaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük. A világosbarna színű oldat pH-ját vizes, tömény nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk. Ezután jégfürdőben lehűtjük, a kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 .55 tíO 65 6
