180700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzimidazol-származékok előállítására
5 180700 6 génatomot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját ciklizáljuk, és kívánt esetben egy igy keletkezett vegyületet más I általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy keletkezett szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk. A gyűrűzárási reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületek sói közül az R csoportként éterezett vagy észterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek savaddíciós sói, például hidrohalogenidjei, például hidrokloridjai, illetve R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek alkálifémvagy' ammóniumsói, például nátriumsói jönnek számításba. A gyűrűzárást a szokásos módon, normál, vagy főként R csoportként adott esetben éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításánál emelt hőmérsékleten, például körülbelül 50 C°—160 C'-on, előnyösen 110—140 C'-on, szükség esetén egy savas kondenzálószer, például egy halogénhidrogénsav, például sósav, és/vagy egy vízkötőszer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és előnyösen inertgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. R csoportként adott esetben éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására főként az olyan eljárási változatok alkalmasak, melyek a keletkezett vegyületek más I általános képletű vegyületekké szokásos módon történő átalakításával könnyen kapcsolhatók. Az II általános képletű kiindulási anyagokat célszerűen in situ állítjuk elő, például egy megfelelő Ila általános képletű 1,2-feniléndiamint, vagy ilyen vegyületnek valamely savaddíciós sóját, például hidrokloridját, egy R—COOH képletű savval, vagy egy ilyen savnak valamely reakcióképes származékával, előnyösen észterével, például rövidszénláncú alkilészterével, amidjával vagy anhidridjével, például savhalogenidjével, például adott esetben éterezett glikolsavval vagy klór-, illetve brómoxálsavetilészterrel reagáltaíjuk, szükség esetén oldó- vagy hígítószer, például valamely rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, és/vagy melegítés közben, körülbelül 50—160 C'-on, például körülbelül 110—140 C°-on. Az ennél a reakciónál kiindulási anyagokként alkalmazott 1,2-feniléndiaminok a megfelelő 1,2-nitranilin vegyületekből például szokásos módon redukcióval, például valamely kémiai redukálószerrel, például nátriumditionittal történő reagáltatással, vagy megfelelően aktivált hidrogénnel, például egy nemes fémmel aktíváit hidrogénnel, bázisos közegben, például Raney-nikkellel metanolban vagy etanolban katalitikusán aktivált hidrogénnel nyerhetők. E módszer egyik változata szerint az 1,2-feniléndiaminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a közbenső termékként szereplő 1,2-nitranilineket a fent említett savakkal, például glikol- vagy oxálsavval, vagy ezeknek valamely reakcióképes származékával, például glikolsav- vagy klóroxálsav-(rövidszénláncú)-aIkil-észterévei reagáltatjuk, majd ezt követően a nitrocsoportot például hidrogénnel redukáljuk Raney-nikkel jelenlétében. A nitrocsoport redukcióját intramolekuláris diszproporcionálássalis végezhetjük. Ennek megfelelően valamely megfelelő diszubsztituált R,—C(=0)—Ph(N02)—NR2-etiI képletű 1,2-nitranilint savval, például Lewis-savval, például cinkkloriddal kezelünk egy karbonsavanhidrid, például ecetsavanhídrid jelenlétében. Ezzel a gyűrűzárási reakcióval a megfelelő, R csoportként valamely karbonsavval észterezett hidroximetilcsoportot és R2 csoportként hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekhez juti nk. A II általános képletű kiindulási anyagok előállításához szükséges 1,2-niiraniIin vegyületeket, hacsak nem ismertek, például a megfelelő H—PhH—Cl képletű klórbenzolokból állíthatjuk elő. A klórbenzolokat a szokásos módon, például egy Rj—COHal vagy (R,CO)20 képletű vegyülettel acilezzük alumíniumtriklorid jelenlétében ; az így keletkezett RI—CO—PhH—Cl képletű vegyületet salétromsav-kénsav keverékkel nitráljuk, és az így keletkezett R,—CO—Ph(Cl)—N02 kiórnitro-vegyületef ammóniával vagy R2NH2 képletű aminnal reagáltatjuk. Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy III általános képletű vegyületben, ahol R, és R2 a fent megadott, az X3 adott esetben hidratált formában álló formilcsoportot karboxilcsoporttá oxidálunk, vagy hidroximetilcsoporttá redukálunk, vagy egy X3 trihalogénmetilcsoportot hidrolízissel R karboxilcsoporttá alakítunk, vagy egy X3 szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroximetilcsoportot hidrolízissel hidroximetilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy egy keletkezett szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává alakítunk. Oxidativ úton R karboxilcsoporttá alakítható formilcsoportot in situ az oxidációs reakció folyamán metilvagy aminometilcsoportból, vagy valamely szervetlen savval, például halogénhidrogénsavval, például sósavval észterezett, vagy egy ciklusos 2-hidroxiéterrel, például 2-hidroxitetrahidropiránnal, vagy egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxitioéterrel, például 2-hidroxitetrahidrotíopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi-4- -metoxi-tetrahidropiránnal éterezett hidroximetilcsoportból, vagy ezek valamely származékából, például egy rövidszénláncú alkilén- vagy di-(rövidszérláncú)-alkilacetátból vagy iminből, például benziliminből képezhetünk. Az oxidációt az önmagában ismert módszerek szerint végezzük, például egy oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyülettel kezelünk egy olyan III általános képletű kiindulási anyagot, mely képletben X3 jelentése formilcsoport, vagy oxidációval ilyen csoporttá alakítható csoport, például a fent említett észterezett vagy éterezett bidroxímetilcsoportok egyike, vagy adott esetben szubsztituált 2-furil-csoport. Megfelelő nehézfém vegyület például egy króm-VI- vagy mangán-VIl-tartalmú oxidáló tulajdonságú vegyület, például a krómtrioxid vagy főként a káliumpermanganát. Az olyan III általános képletű kiindulási anyagoknál, melyekben X3 a fent említett éterezett hidroximeiilcsoportok egyikét jelenti, az oxidációt egy mangár.-IV-tartalmú oxidáló tulajdonságú vegyülettel, például mangándioxiddal végezhetjük. Az oxidációt előnyösen egy alkalmas oldó- vagy hígítószerben, például acetonban vagy piridinben, vagy ezek vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, előnyösen 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A formilcsoport redukcióját is, például szelektíven ható redukálószerjrel végezhetjük. Megfelelő redukálószer például egy bórhidrid vagy nátriumbórhidrid, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
