180678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-pregnán-származékok előállítására
5 180678 6 Az ily módon előállított vegyületet szokásos módon hidrogénfluoriddal kezeljük, így fluocinonidot kapunk, amely kívánt esetben dezacilezés után fluocinolen-acetonidot ad. Ez a termék minden kémiai-fizikai tulajdonság tekintetében azonos az ismert módszerekkel előállított megbízható mintával. 2. példa 5 g 9j3, ll/3-oxido-17a, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,2-diont izopropenilacetáttal reagáltatunk pontosan az 1. példa a) pontjában leírt módon. A reagens eltávolítása után a maradékot 200 ml vizes tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot perklorilfluoriddal kezeljük az 1. példa b) pontjában ismertetett módon. Ily módon 3,4 g 6a-fluor-9/3,1 l/3-oxido-17a, 21-dihidroxi - pregna - l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. Op. 224 °C (bomlik), EtOH X : 247 nm (€= 15 300), max. v [a]D : +3,14° (dioxán). Az ily módon előállított vegyületet szokásos módon hidrogénfluoriddal kezeljük, és így 6a, 9a-difluor-prednizolon-diacetátot kapunk, amelyből alkálikus dezacilezéssel 6a, 9a-difluor-prednizolonhoz jutunk. A termék minden kémiai-fizikai tulajdonságában megegyezik az ismert módszerekkel előállított minta hasonló tulajdonságaival. 3. példa 12 g 9/3, 110-oxido-16a-metil- 17a, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont pontosan a 2. példában leírt módon kezelünk. A kapott 8,7 g nyers 6a-fluor-9/3, 11 ß-oxido -16a - metil -17/3,21 - dihidroxi - pregna - -1,4 - dién - 3,20 - dion -17,21 - diacetátot metilénklorid-metanol-elegyben szuszpendáljuk és nitrogéngázáramban katalitikus mennyiségű metanolos káliumhidroxiddal kezeljük szobahőmérsékleten 90 percig. A savas, vizes oldattal való semlegesítés után kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 6,5 g 6a-fluor - 9/3,110-oxido -16a - metil-17a, 21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. Op. 268 °C (bomlik), , MeOH X : 247 nm (e = 16 150), max. Md : +31° (DMF). Az így előállított vegyületet hagyományos módon hidrogénfluoriddal kezeljük és így flumetazont (6 a, 9 a - difluor -11/3,17/3,21 -trihidroxi-16a-me til-1,4 - -pregnadién-3,20-dion) kapunk, amelynek valamennyi kémiai-fizikai tulajdonsága megegyezik ismert módszerekkel előállított megbízható minta hasonló tulajdonságaival. 4. példa 2 g 1. példa b) pontja szerint előállított 6a-fluorszármazékot adagonként hozzáadunk 10 ml előzőleg -15 °C-ra hűtött 48%-os vizes hidrogénbromid-oldathoz és az elegyet közben erőteljesen keverjük. A kapott elegyet körülbelül 2 óra hosszat 0 °C-on tartjuk és utána felesleges mennyiségű jéggel hűtött nátríumkarbonát-oldatba öntjük óvatosan, majd metilénkloriddal extraháljuk és metilénklorid-metanol-elegyből kikristályosítjuk. Ily módon 2,15 g 6a-fluor-9a-bróm-11 ß, 16a, 17a, 21 -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20- -dion-16,17-acetonid-21-acetátot kapunk. Op. 218 °C (bomlik), [a]D : +106,4° (dioxán), FtOH X : 241 nm (e = 14 600). max. A kapott vegyületet ismert módon kezeljük a 9-es helyen levő bróm eltávolítása érdekében és így a flunizolid-21-acetátot állítjuk elő. 5 példa a; 10 g 9j3,11 j3-oxido-16a, 17a, 21-trihidroxi-pregna-1.4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetát 50 ml tetrahidrofurán, 10 ml metilortoformát és 20 ml abszolút metanol elegyével készített szuszpenziójához hozzáadunk 400 mg p-toluolszulfonsavat és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a kiindulási anyag feloldódik. Ezt követően az elegyet összesen 6 óra hosszat keverjük. Ezután 1 ml piridint adunk az oldathoz és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradék metanolból kikristályosodik és így 5 g 3-metoxi-9/3, ll/3-oxido-16a, 17a, 21-trihidroxi-pregna-1,3,5-trién-20-on-l 6,17:acetonid-21-acetátot kapunk. Op. 172 °C, EtOH X : 250 nm és 320 nm (e = 2900 és 4150), max. [a]D : -164° (dioxán). b) 3 g fenti módon előállított vegyület 60 ml piridinnel készített oldatába perkloriifluoridot buborékoltatunk 10 percig. A felesleges reagenst nitrogéngáz íitbuborékoltatásával eltávolítjuk és az oldatot jeges vízbe öntjük. A kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, és metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2 g 6a-fluor-90, ll(3-oxido-16a, 17a, 21-trihidroxi-pregna - -1,4 - dién - 3,20 - dion -16,17 - acetonid-21 -acetátot kapunk amely azonos az 1. példa b) pontja szerint előállított termékkel. c) 2 g az a) pont szerint készített 3-metil-enolétert 40 ml acetonban oldunk és az oldatot 0,4 g vízmentes nátriumacetát, 6 ml víz és 1,06 g N-klórszukcinimid elegyével kezeljük. Az elegyet éjszakán át keverjük és utána jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk, szárítjuk és metanollal trituráljuk. Ily módon 1,5 g 6a-klór-ö/3,1 l(3-oxido-16a, 17a, 21-trihidroxi-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-l 6,17-acetonid-21-acetátot kapunk. Op. 199 °C. Xmax. : 247 nm (e = 14 500), [a]D +53 (dioxán). 6. példa Pontosan az 5. példa a) pontjában leírt módon 9 ß, 11 ß-oxido -16 a - metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
