180664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
17 180664 vízmentes metanolban, majd az így kapott oldathoz 1,0 g (5,74 millimól) kálium-hidrogén-foszfátot adunk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet 5—5 ml metanollal háromszor mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér színű szilárd maradékot 75 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, metanolból és kloroformból álló rendszerrel gradiens-eluálást végezve. így 1,25 g (2,07 millimól, 71%) mennyiségben 139,9—150 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (CHClj): 3600, 3000, 1680, 1450, 1350, 1150 és 1080 cm-1. CMR (D6-aceton): 8 158,4, 158,1, 137,8, 129,2, 128,7, 128,5, 94,6, 74,8, 74,3, 68,0, 66,5, 65,4, 64,1, 60,7, 57,7 és 31,6. Tömegspektrum a penta-TMS-származékra a C44H76N2012Si5 képlet alapján: számított: 964,42 445; talált: 964,42 597. 1. példa 4-'-(R)-6'-Dihidroxi-3'-(S)-dihidrospektinomicin--dihidroklorid előállítása (O reakcióvázlat) A 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható vegyületből 110 mg-ot feloldunk 30 ml vízmentes metanolban, majd az így kapott oldathoz 0,7 ml 1 n vízmentes metanolos sósavoldatot és 100 ml 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután közel 2 atm hidrogéngáz-nyomás alatt közel 30 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk és a kapott szűrletet bepároljuk, 97 mg terméket kapva. Metanolból végzett kristályosítás eredményeképpen 35 mg mennyiségben 260—265 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk. CMR (D20, külső TMS-referencia): 8 31,5, 32,0, 59,9, 60,8, 61,7, 62,8, 66,3, 67,3, 68,7, 71,5, 77,1, 77,5, 93,5 és 95,5. 2. példa 4'-(R)-Hidroxi-5'-demetil-3'-(R)-dihidrospektinomicin-dihidroklorid előállítása (P reakcióvázlat) 750 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 20 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához 300 mg (0,5 millimól) N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-5'-demetil-4'-hidroxi-3'-(R)-dihidrospektinomicint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező berendezésben 2,8 atm hidrogéngáz-nyomáson és szobahőmérsékleten tartjuk 22 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd még etanollal mossuk, a szűrlethez pedig 1,1 ml (1,10 mill mól) 1 n etanolos sósa volda tot adunk. Az így kapott elegy vákuumban végzett bepárlásakor 170 mg (0,42 millimól, 80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Szilikagélen futtatószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 3:4:2 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatkor R7=0,3 értékkel egy nagyobb folt észlelhető, két kisebb szennyezéssel. CMR-elemzés is egy fő terméket mutat szennyezésekkel. CMR (D20): 8 94,0, 93,0, 73,5, 71,6, 67,4, 66,6, 66,2, 64,0,62,9,61,5,59,8 és 32,2. 18 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R( hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó hidroxialkilcsoportot jelent, továbbá R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 és Rj egymástól függetlenül védőcsoportként benziloxi-karbonil-, acil-, halogén-acil-, aralkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonilvagy alkoxi-karbonilcsoportot, előnyösen benziloxi-karbonilcsoportot jelentenek, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy védőcsoportként acilcsoport, előnyösen acetilcsoport és R'j hidrogénatomot vagy védőcsoportként acilcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal észterezett hidroxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben, míg R4. Rj, Rj, R7 és R', jelentése az itt megadott — dezoximálásnak vetünk alá és végül egy így kapott (V) általános képletű vegyület — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben, míg R4, R5, R6, R7 és R', jelentése az itt megadott — védőcsoportjait lehasítjuk, vagy b) valamely (Va) általános képletű vegyület — a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben, míg R4 és Rj jelentése az a) eljárásnál megadott — védőcsoportjait lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet alá eső 4'-(R)-hidroxi-5'-demetil-3'-(R)-dihidrospektinomicin vagy 4'-(R)-hidroxi-3'-(S)-dihidrospektinomicin előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű köztitermékként 5-0-(3',4'-di-0-acetil-2'-dezoxi-2'-oxiimino-D-arabinopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karboniI)-aktinamint vagy 5-0-(3',4',6'-tri-0-acetil-2'-oxiimino-2'-dezoxi-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4'-(R)-hidroxi-5'-demetil-3'-(R)-dihidrospektinomicin vagy 4-'(R)-hidroxi-3'-(S)-dihidrospektinomicin előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű köztitermékként N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-3'-0-acetil-4'-(R)-acetoxi-5'-demetil-3'-(R)-dihidrospektinomicint, illetve N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-3 '-O-acetil-4 '-(R)-acetoxi-6 '-acetoxi-3 '-(S)-dihidrospektinomicint használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet alá eső 4'-(R)-hidroxi-5'-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
