180664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
7 180664 8 Bár a védőcsoportok eltávolításához bármely hagyományos módszer alkalmazható, célszerűen úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet metanolos sósavoldatban oldunk és a képződött (Va) általános képletű köztiterméket elkülönítjük, vagy pedig valamely (V) általános képletű vegyületet vízmentes metanolban oldunk, majd az így kapott oldathoz 50: 1 és 1: 50 közötti mólarányban kálium-hidrogén-foszfátot adunk és ezután a képződött (Va) általános képletű köztiterméket elkülönítjük. Az elkülönítést bármely e célra szokásosan használt módszerrel végezhetjük. így például az először említett lehasítási művelet után az elkülönítést koncentrálással, míg a másodszor említett után a reakcióelegy bepárlásával végezhetjük. (Az előbb említett metanolos sósavoldatot úgy készítjük, hogy vízmentes metanolhoz 1: 1000 és 1: 1 közötti térfogatarányban acetil-kloridot adunk.) Miután a reakcióelegyet 0,5—22 órán át állni hagytuk, bepároljuk. A koncentrátumot kloroformmal hígítjuk, majd csekély fölöslegben vett trimetil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután újból bepároljuk további felhasználás eéljából. A 3b) lépés végrehajtásának körülményei attól függnek, hogy a védőcsoportok, azaz R4 és R5 milyen konkrét csoportot jelentenek. Ha ezek valamelyike benziloxivagy aralkoxi-karbonilcsoport, akkor a védőcsoport lehasitását —0,7 kg/cm2 és +14 kg/cm2 közötti hidrogéngáz-nyomáson egy hagyományos katalizátor, például palládiumkorom, szénhordozós palládiumkatalizátor, bárium-szulfát vagy bárium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy oldószerrel, például vízmentes etanollal, izopropanollal, etil-acetáttal, toluollal vagy tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióban hajtjuk végre. Alternatív módon az R4 és R5 helyén alkoxi-karbonilvagy ariloxi-karbonilcsoportot hordozó köztitermékekről a védőcsoportot egy sav jelenlétében olyan oldószerekben hasíthatjuk le, mint például a nitro-metán vagy a metilén-klorid. Ha R4 és R5 halogénalkoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor a védőcsoport lehasitását előnyösen cink jelenlétében végezzük. Valamely (I) általános képletű vegyület anomerjének vagy anomerelegyének az elkülönítésére tehát bármely hagyományos módszer alkalmazható, és a korábbiakban említett elkülönítési módszereket semmiképpen sem korlátozó jelleggel említettük. Egy további elkülönítési módszerként említhetjük valamely célvegyület kristályos sójának képzését. Ilyen kristályos sók képezhetők olyan savak oldatának használatával, mint például a toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, heliantinsav, Reinecke-féle azobenzol-szulfonsav, és a pikrinsav. Oldószerként e célra például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt vagy p-dioxánt használhatunk. A sót szűréssel és direkt kristályosítással vagy pedig az oldószer elpárologtatásával és az ezt követő, alkalmas oldószerből végrehajtott átkristályosítással különíthetjük el. Alternatív módon a nyers (I) általános képletű vegyületek tisztíthatok egy gyengén savas ioncserélő gyantából, például az Amberlite IRC—50 vagy CG—50 márkanevű gyantából készült oszlopon végzett adszorbeáltatás, majd oldószerrel, például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot vagy kénsavat tartalmazó vízzel, metanollal, etanollal, dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, 1,2-dimetoxi-etánnal vagy p-dioxánnal végzett eluálás útján. Hasonló módon az (I) általános képletű vegyületeknek a szabad hidroxilcsoportokon képzett sói a megfelelő szabad analógokká alakíthatók át úgy, hogy a sónak például vízzel, metanollal, etanollal, tetrahidrofuránnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát átbocsátjuk egy bázikus ioncserélő gyantán, például hidroxil-formájú Dowex 1—X8 gyantán, majd az eluátumot bepároljuk. Az előbbiekben ismertetett mindegyik művelet végrehajtható különböző anomerek elegyén vagy magán az előállítani kívánt ß-anomeren, amelyet a találmány szerinti eljárás bármely lépése során elkülöníthetünk. A még hátralevő lépéseket ezután még a ß-anomerrel hajthatjuk végre, biológiailag aktív végterméket kapva. Előnyösen úgy járunk el, hogy a ß-anomert már az 1. lépés után, vagyis a cukor és az aktinamin molekularészek kapcsolásakor kapott reakcióelegyből elkülönítjük, majd a 2. és 3. lépést már csak a ß-anomeren hajtjuk végre, csak biológiailag aktív végtermékeket kapva. Az anomerelegyekből az egyes anomereket a rezolválásra hagyományosan ismert módszerek szakember számára kézenfekvő módosításával végrehajtott módon különíthetjük el. így például a (IV) képletű vegyület úgy szeparálható a kívánt ß-anomer elkülönítése céljából, hogy szilikagélből álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot metanol és kloroform 1: 99 és 2: 98 közötti arányú elegyével eluáljuk. Alternatív módon ugyanígy különíthetjük el az (V) képletű vegyületből a megfelelő ß-anomert. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy viszonylag nagy ß-anomer koncentráció elérése céljából az 1., azaz a kapcsolási lépésben olyan enantiomer cukrot használunk, amely a ß-szerkezet képződésének kedvez. így például a D-arabinóz a ß- és az a-oximok közel 4: 1 arányú képződését eredményezi. Abból a célból, hogy a ß-konfiguräciöju köztitermékek vagy termékek kinyerése céljából el lehessen kerülni fáradságos és időigényes elkülönítési műveletek végrehajtását, kiindulhatunk tehát abban az esetben az említett enantiomerekből, ha azok kereskedelmileg hozzáférhetők, illetve nem túl költséges beszerzésük. Egy ilyen enantiomer használatának eredményeképpen olyan köztiterméket vagy végterméket kapunk, amely az előállítani kívánt ß-anomerben dús, és így vagy a korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével gyakorlatilag tiszta ß-anomerré alakítható vagy pedig további tisztítás nélkül felhasználható. Előállíthatok továbbá az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is, például úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas savval semlegesítünk 7,0 alatti pH-ra, előnyösen 2 és 6 közötti pH-ra. Az e célra alkalmazható savak közé tartozik például a sósav, kénsav, foszforsav, szulfaminsav, hidrogén-bromid, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, heliántsav, Reinecke-féle azobenzol-szulfonsav vagy a pikrinsav. Itt jegyezzük meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek savakkal és bázisokkal alkotott sói ugyanolyan biológiai célokra hasznosíthatók, mint maguk az I általános képletű vegyületek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
