180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
15 180651 16 cinimid 70 ml dioxánnal készült keverékéhez 13,8 g diciklohexil-karbodiimiö 50 ml dioxánnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, szűrjük és a szűrlctet vákuumban bepároljuk, olajat kapva. Ezt az olajat kis mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánból kristájyosítjuk. A kapott csapadékot diklór-metánból átkrstályosítva 12 g mennyiségben 112—115 °C olvadáspontű fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. példa l-(2-Acetiltio-3-benzoil-propionil)-L-prolin 26,4 g benzoil-akrilsav és 17,25 g N-hidroxi-szukcinimid 165 ml dioxánnal készült oldatához 30,9 g diciklohexil-karbodiimid 120 ml dioxánnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat hexánnal eldörzsöljük, gyantás szilárd csapadékot kapva. Ezt azután 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk hexánt, míg megzavarosodik. Hűtés és szűrés után 18,2 g mennyiségben sárga kristályok alakjában benzoil-akrilsav-hidroxiszukcinimidoésztert kapunk. Ezeket a kristályokat 240 ml etanollal szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 7,71 g L-prolin és 11,26 g nátrium-hidrogén-karbonát 240 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának felére betöményítjük. A betöményített keveréket lehűtjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extrák - tumot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó gyantát etil-acetát, hexán és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyével eldörzsöljük, 10,1 g mennyiségben 122—124 °C olvadáspontú szürkésfehér kristályok alakjában l-(3-benzoil-akriloil)-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyületből 2,57 g, 1,42 ml tioecetsav és 30 ml szén-tetraklorid keverékét 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, borostyánkő színű gyantát kapva. Ezt azután diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot vákuumban többször bepároljuk, szürkésfehér üveges csapadékként 30%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapva. Olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 149—-150 °C. Forgató képessége [oc]d = —151°± 1° (c=0,962, etanol). 9. példa l-(3-Benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin 4,8 g L-prolin és 6,97 g nátrium-hidrogén-karbonát 170 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 12 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható 2-metil-3-benzoil-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban eredeti térfogatának a felére bepároljuk, majd a betöményített reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott gyantát 60 ml meleg ecetsavban oldjuk, a kapott oldathoz 5 ml tömény sósavoldatot, majd ezután hűtés közben vizet adunk addig, míg az oldat zavarossá válik. Hűtés és kristályosítás után csapadékot kapunk, amelyet aceton és diklór-metán elegyéből átkristályosítunk. Ekkor 218—220 °C olvadáspontú fehér kristályok (ezt a kristályos terméket A izomernek nevezzük) alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az izomer kristályosításához, felhasznált anyalúgot ezután bepároljuk, üveges csapadékot kapva. Ezt az üveges csapadékot ezután kromatográfiásan tisztítjuk, újból csak üveges csapadékot kapva, amely a cím szerinti vegyület B-izomere. Az A és B izomernek nevezett terméket tulajdonképpen olyan diasztereoizomerek, amelyekben a 2-metilcsoportot hordozó királis szénatom R- vagy S-konfigurációjú. 10. példa l-(3-Benzoil-3-bróm-2-metil-propionil)-L-prolin 1,25 g I-(3-benzoil-2-metil-propionil)-L-)prolin (a 9. példa A izomerje) 30 ml ecetsavval készült elegyéhez 0,7 g elemi bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet eredeti térfogatának felére bepároljuk vákuumban, majd a betöményített reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, gyantát kapva. Ezt azután diklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldathoz hexánt adunk. Ezután az oldószereket szobahőmérsékleten eltávolítjuk, fehér üveges csapadékot kapva. Ezt szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 75: 25: 2 arányú keverékét használva. Ekkor 1,25 g mennyiségben fehér üveges csapadékként a cím szerinti vegyületet (vagyis a 9. példa A izomere 3-bróm-származékát) kapjuk, amelyet a következő példában továbbreagáltatunk. 11. példa l-(3-Acetiltio-3-benzoil-2-metil-propionil)-L-prolin 0,47 g kálium-tioacetát 10 ml etanollal készült szuszpenziójához 1,25 g, a 10. példában ismertetett módon előállított l-(3-benzoil-3-bróm-2-metil-propionil)-L-pro- Iint (az A izomer 3-bróm-származékát) adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga üveges csapadékot 10 ml etanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 0,47 g kálium-tioacetátot adunk és az eddig ismertetett teljes műveletsort megismételjük, sárga üveges csapadékot kapva. Ezt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
