180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére
7 180646 8 ionoknál előnyösebbek, ha az oldószert az alkalmazás után teljesen lepároljuk. Mivel az etanol jó bepárol hatósággal és oldóhatással, valamint alacsony toxlciiással rendelkezik, ezért ez a ketonoknál előnyösebb, ha az (Sl4-acil-citozin-arabinoziddal való érintkezési idejét rövidítjük. Időigényes az amidok és szulfoxidok teljes bepárlása, de mindezek ellenére, a következő műveletben kiváló stabilitásuk, oldóhatásuk és alacsony toxicitásuk miatt előnyösebbek. A találmány szerinti készítmény belsőleg alkalmazható gyógyszerek formájában (orálisan adagolható készítmények) mint tabletták, pasztillák, szájűrégben használható szerek, rágható készítmények, kapszulák, ostyák, porok, granulátumok, pirulák, extraktumok, folyékony extraktumok, oldatok, elixírek, alkoholos készítmények, szirupok, limonádék, aromás vizes készítmények, emulziók vagy mint szuszpenziók formulázhatók, kívánt esetben vivőanyagok, kötőanyagok, diszpergálószerek, bevonószerek, oldószerek, ízjavító szerek, pH-beállító anyagok, sűrítőanyagok, stabílízátorok, nedvesítoszerek, habzásgátló szerek, csúsztatószerek, színezőanyagok, színeződést gátló szerek, nedvesedést gátló szerek, ízesítőszerek és hasonlók hozzáadásával. A készítmények külsőleg alkalmazható készítmények, mint kenőcsök, krémek, paszták, kenetek, tapaszok, szemkenőcsök, szuppozitóriumok (ánuszon, testüregen vagy uréteren keresztül) öblítőszerek, zselék, folyadékok (szemcseppek, orrcseppek, öblítő- és fürdőszerek), porozószerek (permet és por), tabletták, aeroszolok és hasonlók formájában is formulázhatók, sűrítőszerek, habzásgátló szerek, stabilizátorok, ízesítőszerek, színezőanyagok, oldószerek, izotóniát beállító szerek, pufferek vagy fájdalomcsillapító- vagy fájdalmat megszüntető szerek hozzáadásával. Kívánt esetben továbbá a készítmények injekciók, mint vizes vagy olajos készítmények formájában is formülázhatók, fájdalomcsillapító- vagy fájdalmat megszüntető szerek, izotóniát beállító szerek, pufferek, hígítószerek vagy oldószerek hozzáadásával. A készítmények inhalálószerek formájában, oldószerek hozzáadásával, mint aeroszolok is formulázhatók. Az N4-acil-citozih-arabinozidok N4-helyzetében levő 14—24 szénatomszámú acilcsoportok különösen előnyösek, mert a jelen találmánnyal megegyezően, magas farmakológiái hatást fejtenek ki. Az N4-szfeároil-citozin-arabinozid és az N4-behenoil-cifozin-árabinozíd különösen kedvező hatást mutat. ' ' : Az acilcsoportbán ’ 14—24 szénatommal rendelkező N4-acil-citozin-arabinózidok vízben teljesén oldhaïatlanok (0,000 01% alatti koncentrációban oldhatók), azonban vízben 0,02—4% mennyiségben! oldhatók lesznek, ha 0,1—20% speciális adalékáhyágóf és élŐny&seh azonos mennyiségű kiegészítő adâlékâhÿagot 'is hozzáadunk. ' - : • í. Tekintettel arra, hogy klinikai célokra alkalmazott injekciókban az arabirtbzid kívánt koncentrációja Ö.ÖÍ— \yo (felnőtteknek naponta előnyösen 6,1 —100(1 mg, célszerűen 1—100 mg dózisbánT adagolják), injekcióként alkalmazva, a jelen íalálrhánybaA'aí ^árabihózicí'yizés oldata megfelelően mágás'koncentíációbán állítható elő. AJ eleit találmányban az Ty^-’ácíhcitözín-arabirfözidot tartalmazó készítmények élőállításáfiöz' alkaírbázött összes adalékanyag ismert és kereskedelemben hozzáférhető. ' ,.,s.’d. ■; . ■■■ ‘■■■ 5: ■" ' Az N4-acil-citozin-arabinozidok például a citozin-arabinozid savanhidridekkel, víz jelenlétében történő reakciójával állíthatók elő. Például az N4-behenoil-citozin-arabinozid a kővetkező módon állítható elő. 1,23 mól citozin-arabinozidot 2 ml vízben és 30 ml dioxánbanv oldunk, és 2,47 mmól behénsavanhidridet adunk hozzá. A réakcióelegyet a csapadék feloldása céljából 80 °‘C hőmérsékletre '"melegítjük, ezen a hőmérsékleten 5 Óra hosszat keverjük, mrjd a reakcióelegyet lehűlni Hagyjuk'és a csapadékot leszűrjük. À csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz anyaghoz n-hexánt ádunk és az elegye) visszafolyatás hőmérsékletre melegítjük. Az elegyét léhutjűk és az anyagot leszűrjük, majd benzollal és ezután toluóllal mossuk. Etil-acetátból átkristályösítvá 82,5%-os kitermeléssel N4-behenoil-citozin-árabinozidot (AS—22) kapunk. Mas N4-acil-citozin-arabinozidok szintetizálhatok behénsavanhidrid helyett, a kívánt termék acilcsoportjának megfelelő savanhidridek alkalmazásával. A következő példák a jelen találmányt részletesebben szemléltetik. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitásának meghatározását egereken L—1210 leukémiás sejtek injekciójával végezzük. Az L—1210 egér-leukémiát a rákellenes aktivitás meghatározására mint standardot alkalmazza a Cancer Institute, National Institute of Healthy of U. S. A. és a Cancer Chemotherapy Center, Japanese Foundation for Cancer Research azon az alapon, hogy a perimentális rákbetegségek közül egéren az L—1210 leukémiából ítélhető meg leginkább az emberi rák elleni farmakológiai hatás. Részletesebben, a tesztet a következő módon végezzük: Csoportonként 10 CDF, faj egereiből álló, és mindegyiket intraperitoneálisan 106 L—1210 leukémiás sejtekkel injektált kísérleti állatoknak N4-acil-citozin-arabinozidot adunk. A kísérleti csoportokban az egerek átlagos túlélési idejét (T) és a kontrollcsoportokban az égerek átlagos túlélési idejét (C) meghatározzuk, és az N4-acil-citozihok farmakológiai hatását a C-re vonatkoztatott T %-ában (T/C %) fejezzük ki. Az N4-acil-citozin-arabinozídok akut toxicitását az N4-acil-citozin-arábinözidok olyan kg egértestsúlyra vonatkoztatott dózisával fejezzük ki, mely a 10 hím CDF( faj 'egereiből álló csoportok közül 5 egér elpusztulását okozza. Ezt á toxicitást £Í)jo ntg/kg értékkel jelöljük. ' A jelen találmányt részletesebben a kövétkező példákkal szemléltetjük. 1. példa 1 g N4-behenoil-citozin-arabinozidot, és az egyes példáknak^megfelelőén, az 1. tábfáza|ban megadott mennyiségű adalékanyagok mindegyikét 100 g dioxánhoz adjuk.' À" keveréket f atm nyomáson és 80„°C hőmérsékleten JA percig melegítjük, majd a dioxánt 0,1 atfi‘nyomáson és'èô)0jÇ Hômërsé^leten 4 óra alatt, bepárbijuk. " ^ maradékot, es $.z egyes példáknak, megfelelően, a 2. táblázáttian!megadott mennyiségű kiegészítő adalékanyagok mindegyikét (számozás megfelel az 1. tábfázatban/megaddttal) l2öó g vízhezadjuk'. A keveréket ( atm nyőmáson .és'^ő ' *Ç. hőmérsékleten lçéyerés közben 20 percig melegítjük, majd jeges vízzel hütjük és ezután lioblizaíjúk. " * Az eljárással a 3. táblázatban megadott készítménye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
