180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére
3 180646 4 állítását és rákellenes {látását a 170 244. és 170 539. sz. magyar szabadalmi leírások Ismertetik. Az N4-acil-citozin-arabinözidok vízben annál nehezebben oldódnak, minél jobban növekszik az acilcsoportban a szénatomok száma. így az acilcsoportban 5 vagy több szénatomot tartalmazó vegyületek vízben igen rosszul oldódnak, és ez a tulajdonság különösen kifejezővé válik 14 vagy ennél több szénatom esetében. Ezért a találmány célja az N4-acil-citozin-arabinozid vízoldhatóvá tétele adalékanyagok hozzáadásával. Általában, ha a gyógyszerek standard körülmények között nem észrevehetően oldódnak, akkor azokat felületaktív szerekkel együtt alkalmazzák, így oldódásuk, vérben való diszpergálhatóságuk mértéke és a bőrrel, vagy a nyálkahártyával vagy a bélcsatorna falával való érintkezési képességük növekszik, bár a bőrről, a nyálkahártyáról vagy a bélcsatorna faláról való abszorpciójuk mértéke csökken, továbbá métából izmussal vagy a vese és hasonló szerv általi kiválasztással a vérben koncentrációjuk csökken. Ennek következtében úgy gondolták, hogy orális adagolással vagy intravénás injekcióval peri toneális zavarok esetén a gyógyszerek hatása alulmarad az intraperitoneális injekcióval szemben, mely a betegségekre közvetlenül hat. Azt találtuk, hogy az N4-acil-cítozin-arabinozid speciális adalékanyagokat tartalmazó készítményei vízben oldhatók lesznek, így biológiai hasznosíthatóságuk növekszik még perorális szerként, érbe adagolható injekcióként, mint intravénás injekció, és külsőleg alkalmazható szerként való felhasználás esetén is. A jelén találmány során égy vízoldható készítményt, mely legalább 1. N4-acil-cito2in-afabÍnozidot és 2. legalább egy adalékanyagot, mint a) poli(oxi-etilén)-kötött hidroxi-zsírsav-glicerin-észtert, b) poli(oxi-etilén)-zsírsav-észtert, c) poli(oxi-etilén)-kötött lanolint és d) epesavakat tartalmaz, előállítási eljárására vonatkozik. Pontosabban, a jelen találmány tárgya égy Vízoldható készítmény — mely 1. N4-acil-citozin-árabinózidot és 2. legalább egjr adalékanyagot, mint a) poli(oxi-etilén)-zsírsav-glicerin-észtert, b) poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterf,'b> poli(öxi-etilén)-kötött lanolint és d) epesavakat tartalmaz, és kívánt esetben 3. legalább égy kiegészítő adalékanyagot, mint szacharidokat, alifás políolokát, szervetlen klöridokat, szervetlen bromidokat, szervetlen szulfátokat és aromás karbonsavakat vagy ezek sóit tartalmába állítunk elő: : • ■ ■ ' Az N4-acil-citozin-arabinozidot és az előbbiekben megadott adalékanyagot tartalmazó készítményt szilárd anÿàgként alkalmazzuk, melyét a felhasználás előtt, kiegészítő segédanyag vizes oldatának hozzáadása titán alkalmazhatunk. A készítmény, mely az előbb leírt adalékanyagon kívül még további kiegészítő adalékanyagot is tartalmaz, előnyösen szilárd anyagként formulázható. Felhasználás előtt ez a szilárd anyag vízzel való egyszerű elkeveréssel igen könnyen képezhet stabil folyadékot. Az ilyen készítmények teljesítik a jelen találmány célját és előnyeit. Az N4-acii-citozin-arabinozidot és adalékanyagot tartalmazó készítményt 60—100 °C hőmérsékletre kell melegíteni, ha éZt a felhasználás előtt a kiegészítő adalékanyag vizes oldatában oldjuk. Azonban az a készítmény-, mely a kiegészítő adalékanyagot már eleve tártalmazza, vízben szobahőmérsékleten könnyen oldódik, ami'rendkívül előnyös. A találmányban alkalmazott adalékanyag legalább egy vegyület, mely az a) poli(oxi-etilén)-kötött hidroxi-zsírsav-glicerin-észterek, b) poli(oxi-étiléri}-zsírsav-észterek', c) pöli(oxi-etilén)-kötött lanolin és ad) épesàvâk csoportjába tartozik. Amennyiben az adalékanyag poli(oxi-etilén)-csoportot tartalmaz (a, b, c esetén), akkor a poli(oxi-etilén)-rész 10—200, előnyösen 20—100 polimerizációs fokú. Amennyiben az adalékanyag zsírsavrészt (b esetén) vagy hidroxi-zsírsav-részt (a esetén) tartalmaz, akkor a zsírsav- vagy hidroxi-zsírsavmarádék 10—2Ö szénatöfnszámú (például kaprinsav, hidroxi-kaprinsav, sztearinsav, hidroxi-sztearinsav, eikozánsav, hidroxi-eikozánsav és hasonló). A jelen találmányban alkalmazott adalékanyagok közül az epesavak d) és 10—20 szénatomszámú hidroxi-zsírsavak (például hidroxi-kaprinsav, hidroxi-laurinsav, hidroxi-mirisztinsav, hidroxi-palmitinsav, hidroxi-margarinsáv, hidroxi-sztearinsav, hidroxi-eikozánsav, ricinolsav és hasonlók) glicerin észterei, melyhez 10— 200 mól, előnyösen 40—100 mól átlagos polimerizációs fokú poli(oxi-etilén) kapcsolódik, különösen előnyösek. Ez utóbbiak közül a 40—100 mól átlagos polimerizációs fokú poli(oxi-etilén)-részt tartalmazó hidrogénezett ricinusolaj és 40—100 mól átlagos polimerizációs fokú poli(oxi-etilén)-résszel kapcsolt hidroxi-sztearinsav glicerin észtere előnyösebb. Az epesavak kifejezése epesavakat és ezek sóit jelenti és magába foglal olyan epesavakat, mint a dezoxikolsav, dehidrokolsav, kolsav, litokolsav, kenodezoxikolsav, lagodezoxikolsav, hiokolsav és a focaekolsav, és ezen epesavak sóit. Ezek közül a dezoxikolsav és a dehidrokolsav, valamint ezélc sói különösen' előnyösek. Az epesavak sóiként az alkálifémsók és az ammóniumsók előnyösek. A nátriumsók, káliumsók, ammóniumsók, trimetil-ammónium-sók, és a prokainsók előnyösebbek. A nátriumsók rendkívül kiválóak. Különösen előnyös epesav a nátrium-dezoxikolát és a nátrium-dehidrokolát. Előnyös adalékanyag a nátrium-dezoxikolát, nátrium-dehidrokolát, 40—100 mól átlagos polimerizációs fokú oxi-etilén-résszel kapcsolt hidrogénezett ricinusolaj, és a 40—100 mól átlagos polimerizációs fokú oxi-etilénrésszel kapcsolt hidroxi-sztearinsav-glicérin-észtere. Oxi-etilén-résszel kapcsolt hidrogénezett ricinüsoíaj az előnyösebb. ' 1 1 A kiegészítő adalékanyag valamely szacharid, alifás poliol, szervetlen klorid, szervetlen brortíid, szervetlen szulfát és/vagy aromás karbonsáv vagy ezek sói. A szacharrdok például a monoszacharidók, mint a ribóz, árabinóz, glükóz, Fruktóz, szorbit, mannit, xilóz és a galaktóz, diszacharidok, mint a laktóz és a szacharóz, és orális adagolásra csak a poliszacharidok, mint a cellulóz. Glükóz az előnyösebb. Alifás poliol, például a glicerin, propiléngiikol és a polietilénglikol. A glicerin és a propiléngiikol különösen előnyös. Előnyös szervetlen kloridok vágy bromidok az alkálifémek vagy alkáliföldfémek kloridjai és az alkálifémek vagy alkáliföldfémek bromidjai. Különösen előnyös kloridok a nátrium-klorid, kalcium-klorid és a'magnézium-klorid, és végül a kálium-klorid. Másrészről a magnézium-szulfát, mint szervetlen szulfát, különösen előnyös. Aromás karbonsavak például a benzoesav és a szálicilsav, melyeket előnyösen alkálifémsóként, alkáliföldfémsóként és ammóniumsóként alkalmazunk. À nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
