180644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (2-propinil- oxi)-2-amino-3-propanol-éterek előállítására
3 170644 4 monium-ionon keresztül játszódik le, az —NR4R5 ami- , no-funkciós csoport átrendeződéséhez vezet. 1 A szintézisben használt halogénezett vegyület előállítása ismert módszerekkel történhet, például a 3 663 566 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett Módon. Előnyösen úgy járunk el, bogy a halogénezett származékot kis részletekben hozzáadjuk egy alkalmas, acetilén-kötést tartalmazó alkoholt, egy bázis ekvivalens mennyiségét vttily kis feleslegét és egy fázisátvivő katalizátort tartalmazó oldathoz. A bázis előnyösen nátriurfi-hidroxid, a fázisátvívő katalizátor pedig benzil-trietil-ammónium-klorid. Ha a reakcióelegy besűrűsödése szükségessé teszi, visszafolyatás előtt oldószert, példéul benzolt vagy metilén-kloridot adunk hozzá. A kapott vegyületet azután szokásos módon, például éterrel extraháljuk. Az eljárás egy lehetséges változata szerint a halogénezett származékot helyettesíthetjük a megfelelő szulfonáttal, amelyet egy . n? ín. • • -.) N(R4R5)-rCH2—CH(OH)—CH2OR6 általános képletű amino-alkohol és egy szulfinil-halogenid, így például mezil- yagy tozil-klorid reagáltatásával állítunk elő. Ez a változat akkor használható különösen előnyösen, ha R6 olyan funkciós csoportokat jelent, amelyek a halogénezett származék előállításához használt halogénezőszer hatására könnyen bomlást szenvednek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kardiövászkuláris hatását ,kutyákon, a köygtkezp módszerrel vizsgáltuk : Az állatot kloralózzal altattuk, és a következőket rögzítettük : — artériás frekvencia az artéria femorálison egy Bellet and Howel próbafej segítségével; — á szívösszehüzódásbk amplitúdója négy öltéssel a bal szívkamra épikardíumához a szerv tengelyében rögzített mérőcsŐv^^ felmetszése után az ötödik baloldali bordákÖzi helyen. ' ; ví. : ; .-ü ; A ß-szimpatikirs reaktivitást szintén vizsgáltuk az izoprénálin (0,5 g/téstsúly kg, i.V.) injektálásával kiváltott táchikardíá gátlásának rögzítésével. A méréseket a vizsgálni’ kívánt vegyület adagolása előtt, majd 5 perccel az adagolás után, és ezt követően minden 15 percben végeztük.' ■' '• rí Io:<>,v,A,mérések eredményeit a következő,'/! táblázatban fogíaítuk àsSië;? Az ërédményèkét á kezelés előtti értékékré számított maximális változások százalékában adjuk' meg. Valamennyi találmány szerinti vegyületet ff mg/testsúly kg, i.v. dózisban adagoltuk, a 3. számú vegyület kivételével, amelynek dózisa 1 mg/testsúly kg, i.v. volt. 1 A táblázat LikU-----:--Vegyüld száma* Szívfrekvencia. 1 Artériás nyomás Összehúzódás Tachikardia gátlása í.- 1 fi j-15% :-28,3% +28%-58,7% 2.-28%-36%-45%-18% ' 3. 44% —38% '-50%-62% 4.-19% 0-11%-23% 6. — 17,7%-18,2% +70,7%-62,2% * A vegyületek' kémiai nevét a későbbiekben a B táblázatban adjuk meg. Vegyület száma* Szívfrekvencia Artériás nyomás Összehúzódás Tachikardia gátlása 7.-19,7%-15,7% +34,7%-59,7% 8.-11,5%-25% +53,3%-53,5% 9. + 18,3%-34,2%-11,5%-30,8% 11.-20% — 18,6%-14,5%-18,8% 13.-10,7%-16,6%-15,3%-34,3% 14.-19,5% + 18,6% + 14%-41,9% Ezek a vegyületek ugyanakkor csökkent töxicitást is mutatnak. így például a 6. és 7. vegyületek orálisan mért LD50 értéke egereken nagyobb, mint 600 mg/kg. A felsorolt' tulajdonságok összessége igen alkalmassá teszi a találmány szerinti előállítható vegyületeket szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére, például az angina pectoris gyögykézelésére. A vegyületeket. gyógyszerkészítmények formájában enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk’ előnyösén' 1—10 mg/testsúly kg napi dózisban. Az előnyös napi humán dózis 100 és 600 mg között van. -, A találmány szerint előállítható, (I) általános képletű. vegyületek megfelelő segédanyagokkal. összedolgozva szilárd gyógyszerkészítményekké, így pirulákká, tablet-, tákká, bevonatos tablettákká, vagy kapszulákká készíthetők ki. Alkalmas folyadékokkal a vegyületek injekciósformába vagy orálisan adagolható oldatok, szuszpenziók yagy emulziók formájába is hozhatók.. A,, R'2 és definíciójában 1—6 széríatortíos ‘aikilcsoporton például metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoportot értünk. Rj és R2 definíciójában az 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. R3, R4és R5 definíciójában 1—4 szénatomos alkilcsoporton például metil-, etil-, propil-, butilcsoportot értünk,. ,. . ’ ’............. ' '• ' (ß.t és R2 definíciójában előnyös a metil-, fenil- vagy ciklohexilcsoport, / ’ . .. s, ' ' ,p.3, előpyösen hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportotjelent. ", À.”',"’" 7/ J R6 iegelőnyösebben izobütilcsoportöt képvisel. " , A találmány szerinti előállítható vegyületek előnyös képviselői a B táblázatban felsorolt, 1—6. számú vegyületek.' .,u ‘ : Találmányunk további részleteit a "következő'példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa •1 ! '.......i- ■■ «: . ;í.1 i l-[l-(l-Propinil)-ciklohexil-oxi]-2-(N-pirrolidiníl)-3--izobutoxi-proptjn 33 g l-pirrolidinií-2-kÍör-3'-izb6utóxi-propant’ részletekben egy 41,4 g l-propinil-ciklohexanolt, előzetesen ,30 ml vizbçn. feloldott 30 g nátrium-hídroxídot és 3,1 g benzjl-jrietil-amm^nium-klondot tartálmázó reaktorba adunk, erőteljes keverés közben. Áz adagolás befejezése után az elegyetr visszafplyáfá's közben 4 órán át forraljuk, miközben a lpvérési folyamatosán fenntartjuk. A iebűtcs után kivált termékét' éterrel extraháljuk.'’Az éteres fázist szűrjük, dékantáljuk és vízzel mossukj riiájd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljúkl 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
