180620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-indol-dion-származékok előállítására
3 180620 4 (III) általános képletű amin fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten, és atmoszferikus nyomáson végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek egy asszimetriás szénatomot tartalmaznak, és racém vagy optikailag aktív alakban lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmas szervetlen savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.) vagy szerves savakkal (például eoetsav, borkősav, citromsav, fumársav, maileinsav, almasav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) történő reagáltatással gyógyászatiig alkalmas savaddícíós sóikká alakíthatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket például az A-reakciósémán feltüntetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az A-reakciósóma a) lépése során egy (IV) általános képletű ismert vagy önmagában ismert módon könnyen előállítható vegyület egy (V) általános képletű vegyületté aikítunk, A reakciót oly módon végezzük el, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban) körülbelül 50—80 °C-ois hőmérsékleten oxalil-kloriddal reagáltatunk és a kapott reakció terméket magas forráspontú iners szerves oldószerben (például nitrált aromás szénhidrogének, mint például nitro-benzol, nitro-toluol stb.) körülbelül 160 °C feletti hőmérsékletre melegítjük. Az eljárás b) lépése során az (V) általános képletű vegyületben levő kis s zén a tóm s z ám ú alkoxiosoportot (—OR5) hidroxilcsoporttá alakítjuk. Az eljárást például bór-tribromiddal alacsony hőmérsékleten (például mintegy —70°C-on) piridin-hidrokloriddal magasabb hőmérsékleten (például mintegy 200 °C-on) stb. hajtjhatjuk végre. R2 helyén kis szénatomiszámú arallkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek esetében az aralkilcsoportot nem befolyásoló módszert kell alkalmaznunk. Az A-reakcióséma c) lépése, szerint egy (VI) általános képletű fenolt epiklórhidrinnel vagy epibróimhidrinnel ■— előnyösen epiklórhidrinnel — reagáltatunk önmagában ismert módon. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót bázikus aniioncserélő-gyanta például Amberlyst A—26) jelenlétében, fölös mennyiségű epiklórhidrin vagy epibrómhidrin alkalmazásával, magasabb hőmérsékleten (például mintegy 60 °C-on) végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót alkálifém-hidroxid (például nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószerben (például kis .szénatomszámú alkanolok, mint például metanol, vagy etanol) és mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük el. A fenti reakció során keletkező termék egy (Ha) általános képletű epoxid (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott), és a megfelelő (Ilb) általános képletű klórhidrin vagy brómhidrin (mely képletben R1 és R2 jelentése 5 a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) keveréke; a (Ilb) általános képletű klórhidrin vagy brómhidrin általában csak csekély mennyiségben van jelen. A találmányunk szerinti eljárással előállítha- 10 tó 2,3-indol-dion-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik /S-adrenerg-blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek és szívbetegségek (például Angina pectoris és szívritmuszavarok) megelőzésére és kezelésére alkalmazha- 15 tók. E vegyületek továbbá antihiperbenzív hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként is felhasználhatók. . . Az (I) általános képletű 2,3-indol-dion-származékok /?-adrenerg-hlokikoló hatását standard 20 tesztekkel igazoljuk. Az egyik teszt során a /badrenerg-blokkoló hatást patkányon oly módon vizsgáljuk, hogy meghatározzuk az izoprenalin által előidézett tachycardia 50%-os csökkentéséhez szükséges dózist (EDm). A teszt so- 25 rán az alábbi eredményeket kaptuk: Teszt-vegyület ED50 (ug/kg, i. v.) 30 7-(3-tercier butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l-metil-2,3-indol-dion-hidroklorid 20 7-(3-4ercier butilaimino-2-hidroxi-propoxi)-l,4- -dimetil-2,3-indol-dion-:hidroklorid 26 7-(2-bidroxi-3-izopropilaimino-propoxi)-l,4-di- 35 metil-2,3-indal-dion-hidroklorid 49 Propranolol 143 A Propranolol ismert és a gyakorlatban álta- 40 lánosan használatos /?-adrenerg-blokko!ó szer. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners gyógyászati hordozónyagokat tartalmazó készítményék alak- 45 jában alkalmazhatjuk. Iners szerves vagy szervetlen, enterális (például orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat alkalma zhatunk, például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, ma gnézium-sztearátot, talkumot, 50 gumi arabicumot, polialkilénglikolokat, növényi olajokat, vazelint stb.). A gyógyászati készítményt szilárd (például tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk 55 elő. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati műveleteknek (például sterilezés) vethetők alá és szokásos segédanyagokat (például konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószereket, aromaanyagokat, nedvesítőszereket, az ozmózisnyo- 60 más változását előidéző sókat, puffereket stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat felnőtteknek körülbelül 1—10 mg/kg napi dózis- 65 ban egy vagy több részletben adagolhatjuk. 2
