180596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin származékok előállítására
9 180590 10 A hangszigetelt kamrába hangszórót szerelünk. A kontroll- és teszt injekció beadagolása után egy vagy három órával nem idomított patkányokat (testsúly 120—150 g, csoportonként 10—10 állat) 12 mp-ig tiszta széndioxid-atmoszféra alá helyezünk. A harmadik patkánycsoport állatait (10 patkány) sem a készítménnyel, sem széndioxiddal nem kezeljük. A széndioxidos kezelés után három peiccel mindhárom csoport állatai a „shuttle box”ban az alábbi programúi szerint feltételes és feltétlen reflexet sajátítanak el: 10 mp csend — 5 mp hang — 15 mp hang + lábsokk; a fenti műveletsort hatszor egymás után megismételjük. Mind a hat kísérlet során megmérjük az összes patkány reakcióidejét (az az idő, mely alatt a patkány a gátra felugrik) és az egyes csoportok közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját Rang-teszt szerint számítjuk ki. „Aktív”-nak az egyes tesztvegyiiletek azon dózisait tekintjük, melyek a liât kísérlet során szignifikáns hatást mutatnak; a tesztvegyülettel és széndioxiddal kezelt állatoknak szignifikáns mértékben jobban kell „tanulni”, mint a csak széndioxiddal kezelt állatoknak és ugyanolyan jól kell tanulni, mint a sem tesztvegyülettel, sem széndioxiddal nem kezelt patkányoknak. Az alábbi táblázatban az (T) általános képletű vegyületek szignifikáns aktivitást kifejtő dózisait tüntetjük fel; a táblázat továbbá az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitási adatait (LD50 mg/kg-ban egéren, egyszeri orális adagolás mellett) tartalmazza. Tesztvegyület Szignifikáns hatást kifejtő dózis LD50 mg/kg p.o. (1 óra után) mg/kg p.o. A 3 >5000 és 10 A’ 30 B 30 1250—2500 C 10 2000—4000 Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk: A = (R,S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-3-pirrolidinon; A’ = (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-pirrolidinon ; B = l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon; C = (R,S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinon. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények oiális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában készíthetők ki. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű /együletet iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy • öbb további gyógyászatiig értékes anyaggal összekeverünk és gyógyászati készítményné alakítunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállítása során az (I) általános képletű vegyiiletet iners, szervetlen vagy szerves exeipiensokkel keverjük össze. Excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. dkal mazhat unk. A lágy zselatinkapszulák előállításánál excipiensként pl. ehető olajakat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk. Az oldatok és szirupok készítése során excipiensként pl. vizet, poliolokat, szachatózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, ehető olajokat stb. használhatunk. A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajakat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítményekben ezenkívül gyógy ászát ilag értékes más anyagok is jelen lehetlek. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére, továbbá a szellemi teljesítőképesség javítására (pl. agyi sérülések esetén, a geriátriában, alkoholimusnál stb.), alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset követelményeitől függ. □íiális adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában kb. 10—2500 mg; r fenti határok azonban szükség esetén átléphetők. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat, a példákra korlátoznánk. 7. példa a) 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav 60 ml vízmentes o-xilollal képezett szuszpenziójához keverés közben 15,8 ml hexametil-diszilazánt és 0,10 ml trimetil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. A kapott (R,S)-3-(trimetil-szililoxi-)2-pirrol idinon forráspontja 85—87 C°/0,2 Hgmm és olvadáspontja 35—37 °C. Kitermelés: 6,7 g (kb. 77%). b) 5,0 g (R,S)-3-)trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont 130 ml vízmentes tetrahidroíuránhoz adunk, majd —30 C°-on 6 perc alatt 14,4 ml kb. 2 mólos hexán butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet —30 C°-on 30 percen át keverjük, majd 4,92 g p-metoxi-benzoil-klorid 10 mb vízmentes tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 5
