180582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-allil7,8- dihidroxi- 6-klór-1-(4- hidroxi-fenil) -2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3- benzazetpint,sóit vagy észtereit tartalmazó bradi kardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARSASÄG SZABADALMI 180582 LEÍRÁS#íl A bejelentés napja: 80. V. 19. (1241/80) A bejelentés elsőbbsége: 79. V. 25. Amerikai Egyesült Államok (42 680 szám) Nemzetközi osztályozás : NSZO.I-. C 07 D 223 16; A 61 K 31/55 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: 82. VII. 28. Megjelent: 1984. XI. 30. ( Szabadalmi Tár. ' ! v « áj?y Feltaláló : Szabadalmas: Weinstock Joseph, vegyész, PhoenixviUe, Smithkline Corporation, Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás hatóanyagként a 3-allil-7,8-dihidroxi-6-klór-l-(4-hidroxi-fenil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, sóit vagy észtereit tartalmazó, bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a hatóanyagként az (I) képletű 3-allil-7,8-d,ihidroxi-6-klór-l-(4- -hidroxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit, valamint 0-(2-8-szénatomos)-alkanoil-észtereit tartalmazó, új bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletű vegyület vese értágító, és emellett újszerű módon bradikardiás hatással is rendelkezik ; így különösen alkalmas angina pectoris gyógykezelésére. Az (I) képletű vegyület beleesik az 555 831. számú svájci, a 860 774. számú belga és a 176 709. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek körébe, név szerint azonban nem került megnevezésre, és sajátos biológiai hatásáról sem történt említés. Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása a technika állása szerint ismert módszerekkel, gyógyászatiig elfogadható szervetlen és szerves savak felhasználásával történik. Ilyen savak például a következők : maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoesav, borkősav, bisz-metilén-szalicilsav, metánszulfonisav, etánszulfonsav, eoetsav, oxálsav, propionsav, borostyánkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, aszparginsav, palmitinsav, sztearinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav, kénsav, ciklohexil-2-szulfaminsav, foszforsav és salétromsav. A bázist szerves oldószerben reagáltatjuk az ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben vett választott savval. A sót szűréssel vagy az oldószer 5 lepárlásával különítjük el. Különösen jól használhatók a halogén-hidrogénsavak, és mindenekelőtt a metánszulfonsav, jó oldhatóságuk és orális aktivitásuk miatt. Mint már említettük, a találmány kiterjed az 10 (’) képletű vegyület 0-(2-8 szénatomos)-alkanoil-észtereit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az észtereken az alkanoiil-csoport lehet például aoetil-, izo-butiril-, propionil-, izo-valeril-, n-heptanoil-csoport. Bejelentésünkben 15 a triészter-származékok előállítását mutatjuk be példaszerűen, de meg kívánjuk jegyezni, hogy ;; hidroxilcsoportok lépcsősen észterezhetők, az irodalomból ismert eljárásokkal. Az észter-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű 20 trihidroxi-alapvegyületet egy sav-bromid vagy sav-anhidrid sztöchiometrikus mennyiségével vagy feleslegével kezeljük, szerves bázis jelenlétében, adott esetben szerves oldószerben. Oldószerként előnyösen aoetonitrilt használhatunk. 25 A vegyület szerkezetéből szakember számára egyértelműen következik, hogy az (I) képletű vegyület diasztereo-izomerek formájában lehet jelen, amelyk d-l-optikai izomerekre különíthetők el. Az optikai izomerek rezolválása elő- 30 ryösen úgy történhet, hogy sóikat alkalmas ol-180582 1
