180567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180567 LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: nszo3 € 07 D 261/10 C 07 D 413/06 0 Bejelentés napja: 1980. III. 19. (637/80) Közzététel napja: 1982. V. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. Ta!álm^w%>-N. Szabadalmi Tár. ■ ***\ ^AJD0 Feltalálók : Szabadalmas : dr. Pelyvás Ferenczik István oki. vegyész 25%, EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest dr. Sztaricskai Ferenc oki. vegyész 20%, dr. Györgydeák Zoltán oki. vegyész 13%, dr. Bognár Rezső oki. vegyészmérnök 12%, dr, Szegi József orvos 30%, Debrecen Eljárás új izoxazol-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású izoxazolszármazékok előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos aIkoxi)-karbonil-csoport, R4 jelentése egy -CH—COOH képletű csoport, guaniltio-, nh2 a,a-bisz-etoxikarbonil-a-acetamido-metil-, amino-oxi-, karbamoil-amino-oxi-, guanidino-oxi-csoport, ftálimido-oxi-csoport, vagy valamely -N/ általáéi nos képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, o-bróm-(1—4 szénatomos alkil)-vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihaIogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil-csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-esoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport és R4 jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése klóratomtól eltérő. A találmány tárgyát képező új izoxazol-származékok erős és viszonylag tartós vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, néhány vegyületnél gyulladásgátló, lázcsillapító hatást is megfigyeltünk. Hasonló szerkezetű, 3-hidroxi-5-metil-izoxazolról, melyet növényvédő szerként használnak, tudó- S sít a Merck Index 9. kiadás (1961) 123. old., tumorellenes szerként használt, részlegesen telített izoxazol-származékokról számol be a Tetrahedron Lett. 2549 (1973) és a J. Antib. 28 A 91 (1975) publikáció. jQ A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk. Néhány vegyület gyulladásgátló és lázcsillapító hatással is rendelkezik, a vonatkozó vizsgálati adatokra szintén kitérünk. Legerősebb vérnyomás-süllyedést macska- és 15 nyúl-kísérletekben a (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid okozott. A (3-metil-4-klór-izoxazol-5-iI)-metoxi-guanidin-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/4,, adagja 20 i.v. adva 40%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren .mért i.v. LD60,20 adagja pedig 44%-kal csökkenti a macska vérnyomását. Altatott nyulakon enterálisan alkalmazva, az előbbi két vegyület egéren mért i.v. 25 LD50,10 adagja erős és tartós vérnyomássüllyedést vált ki. 30 perccel a beadás után 25, illetve 18%-kal, 90 perccel a beadás után pedig 33, illetve 48%-kal alacsonyabb a vérnyomás az anyagok beadása előttinél. Egyik vegyület sem befolyásolja lényege- 30 sen a szív frekvenciáját. Az L-a-metil-dopa i. v. 180567 1
