180548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin illetve dihidroprosztacillin és egy foszfodieszteráz inhibitor kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 4 180 548 regált vérlemezkék hajlamosak a vérerek és_ a cirkuláltató berendezés egyes részeinek eltömésére. Ezt az eltömést megakadályozhatja az említett hatóanyagok jelenléte. Erre a célra a vegyületeket fokozatosan vagy egy vagy több adagban adhatjuk a keringő vérbe, a donor állat vérébe, a vérátömlesztésnek alávetett testrészbe, függetlenül attól, hogy a testhez kapcsolódik, vagy eltávolításra került, a recipiensbe, vagy ezek közül kettőbe vagy többe, a keringő vér egy literére számítva 0,001—10 mg teljes, állandósult dózisban. Igen előnyös e vegyületek felhasználása kísérleti állatok, például macskák, kutyák, patkányok, majmok, nyulak esetében a fenti célokra, ezáltal elősegítve a szerv- és végtag-átültetés új módszereinek és technikáinak kifejlesztését. A hatóanyagok az eddigiekben leírt hatásokon felül értágító hatást is kifejtenek. Gyakran előfordul azonban, hogy kívánatos lenne a korábban ismertetett, egyéb hatások, különösen az aggregáció-gátló hatás hasznosítása, és ezzel egyidejűleg az értágító hatás csökkentése vagy megszüntetése. Ez lenne az igény például ott, ahol a hatóanyagok miokardiális infarktusok kezelésére vagy megelőzésére vagy extrakorporeális cirkuláció esetében adalékanyagként kerülnek felhasználásra. A találmány célkitűzése e vegyületek nem kívánatos értágító hatásának csökkentése illetve megszüntetése. Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a hatóanyagok aggregáció-ellenes hatását bizonyos, különleges gyógyászati hatással rendelkező vegyületek fokozzák anélkül, hogy az értágító hatást is növelnék. Ez a felismerés lehetőséget nyújt az aggregáció-ellenes hatás és az értágító hatás szétválasztására. A találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek prosztaciklint, dihidro-prosztaciklint vagy ezek egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák valamely foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben használt kombináció elősegíti a vérlemezkék aggregációját gátló hatást. Ha az eddigiekben hatóanyagként megnevezett vegyületeket valamely foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva alkalmazzuk, aggregáció-ellenes küszöb-értékük — azaz az aggregáció gátlásához szükséges minimális hatóanyagmennyiség — csökken anélkül, hogy az értágító hatás lényeges változást mutatna. Így, ha a hatóanyagokat az értágító küszöbérték alatti koncentrációban, de az új, alacsonyabb aggregáció-ellenes küszöbértéket meghaladó koncentrációban használjuk, valamely foszfodiészteráz-inhibitorral kombinálva, aggregációellenes hatást kapunk, anélkül, hogy értágító hatás mutatkozna. ' Ismeretes, hogy a hatóanyagok a vérlemezkékben elősegíthetik a ciklusos AMP képződését és feltételezhető, hogy a vegyületek aggregáció-ellenes hatása a ciklusos AMP (adenozinmonofoszfát) képződésének tulajdonítható. A foszfodiészteráz inhibitorok gátolják a ciklusos AMP lebomlását, ennélfogva lehetséges, hogy az aggregáció-ellenes hatás fokozódása annak tulajdonítható, hogy a foszfodiészteráz inhibitorok jelenlétében a hatóanyag kisebb koncentrációjá- 5 val előállítható a ciklusos AMP megfelelő, aggregáció-ellenes koncentrációja. A mechanizmus, amellyel a hatóanyagok értágító hatásukat kifejtik, nem ismeretes, bár más vegyületek esetében feltételezték, hogy kap- 10 csolat van a ciklusos AMP koncentrációja és az értágító hatás között. Meglepőnek tekinthető tehát az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok értágító hatását nem fokozzák a foszfodiészteráz inhibitorok, amiből arra a kö- 15 vetkeztetésre lehet jutni, hogy a ciklusos AMP nem játszik szerepet a hatóanyagok értágító hatásában. Az alábbiakban a hatóanyagok aggregáció-ellenes hatását fokozó, a találmány szerinti készít- 20 ményekben felhasználható foszfodiészteráz inhibitorokat soroljuk fel: xantin származékok, úgy mint teofillin (3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion) és sói, 3-izobutil-lmetil-xantin, koffein (3,7-dihidro-l,3, 7-trimetil-lH-purin-2,6- 25 -dión) és sói, és aminofillin (teofillin és 1,2 etándiamin 2;1 arányú elegye). A xantin-számazékokon felül alkalmas, a találmány szerinti kombinációban felhasználható foszfodiészteráz inhibitorok még a pirimido 30 [5,4-d] pirimidin származékai, például a dipiridamol [2,2’, 2”, 2”’-(4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin-2,6-diil-dinitrilo)-tetraetanol] és sói, valamint a 2,2’, 2”, 2”’-[/4-(l-piperidinil)pirimido [5,4-d] pirimidin 2,6-diil(-dinitrilo]tet- 35 rakisz-etanol és sói. A megfelelő gyógyhatás eléréséhez szükséges hatóanyagmennyiség nemcsak az adott vegyülettől és az adagolás módjától függ, de erősen változik az alkalmazott foszfodiészteráz minősé- 40 gével és mennyiségével, azaz a létrehozott hatásnövekedés fokával is. A hatóanyag mennyisége azonban alatta marad a hatásfokozó jelenléte nélkül a gyógyhatás mutatkozásához szükséges mennyiségnek, és így egyúttal alatta van 45 annak a szintnek is, amelynél szignifikáns értágító hatásra lehet számítani. Általában a hatásfokozó jelenléte nélkül a hatóanyagok alkalmas dózisa 0,01—200 /'g/testsúly kg. A jelen találmány szerint előállított ké- 50 szítményekben, ahol foszfodiészteráz inhibitorokat is használunk, a hatóanyagok alkalmas dózisa általában kisebb, vagy körülbelül a fele a hatásfokozó nélkül szükséges értéknek, azaz körülbelül 0,002—lOOyg/testsúly kg. 55 A találmány szerint a fenti kombináció előállítása úgy történik, hogy egy hatóanyagot és egy foszfodiészteráz inhibitort összekeverünk egymással. Általában a hatóanyag és a foszfodiészteráz 60 inhibitor adagolása 1 súlyrész hatóanyag: 1—200 súlyrész foszfodiészteráz inhibitor arányban történik. Bár lehetséges a hatóanyag és foszfodiészteráz inhibitor kombinációjának nyers vegyszer for- 65 májában történő adagolása is, előnyösen egy vagy 2
