180514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsavészterek, illetve vinkaminsavészterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására
3 180 514 4 vinkain insav-ésr/Aerek — mely képletekben R1 jelentése a fent megadottakkal egyező — előállítására valamely új racém vágj7 optikailag aktív IV általános képletű hidroxiamino-eburnán-származékot — mely képletben R1 jelentése a fentiekben megadottal egyező — híg vizes ásványi savval kezelünk, majd a kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű apovinkaminsav-észter, II általános képletű vinkaminsav-észter, 14-epivinkaminsav-észter és IV általános képletű hidroxiamino-eburnán — melj7 képletekben R1 jelentése a fent megadottakkal egyező — keverékéből az epivinkaminsav-észtert valamelj- R1 ÜMe általános képletű alkálifémalkoholáttal — melj' képletben R1 jelentése a fenti és Me jelentése alkálifématom — ismert módon a megfelelő vinkaminsav-észterré epimerízáljuk, a II általános képletű vinkaminsav-észtert — melj7 képletben R1 jelentése a fenti — elkülönítjük, a maradékot a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben töménj7, nem illékony savval kezeljük, és kívánt esetben a kapott I vágj’ II általános képletű apovinkaminsav- vágj7 vinkaminsav-észtert átészterezziik. Az a) eljárás III képletű racém vágj7 optikailag aktív kiindulási anj’agát úgj7 állíthatjuk elő, hogy valamelj7 V általános képletű vegj’ület — melj7 képletben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X~ jelentése savmaradék anion — vágj7 egy savaddiciós sóját redukáljuk, és a kapott racém vágj’ optikailag aktív cisz és/vagj’ transz VI általános képletű vegj’iiletet — melj- képletben R2 jelentése a fenti — vágj’ savaddiciós sóját, adott esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, illetve frakcionált szétkristálj’osítás és/vagj7 rezolválás után, égj’ alkalikus reagenssel kezeljük, a kapott racém vágj’ opt ika iáig aktív cisz és/vagj7 transz VIII képletű vegjiiletet, adott esetben frakciónál! szétkristályosítás és/vagj7 rezolválás után égj7 nitrozáló reagenssel reagáltatjuk. Az a) eljárás értelmében a III képletű vegj’ület és az R1 —OH általános képletű alkohol — mely képletben R1 jelentése a fenti — reakcióját, melj7 szerint közvetlenül, jó kitermeléssel állíthatjuk elő a megfelelő I általános képletű apovinkaminsav-észtereket, úgj7 hajthatjuk végre, hogj7 a III képletű vegj ületet az alkohol és a töménj7 ásvánj'i sav, előnyösen töménj7 kénsav elegj7ében, előnyösen 1/2—5 órán át forraljuk. Vizsgálataink során azt találtuk, hogj7 a reakció égj7 IV általános képletű új közbenső termék átmeneti keletkezése közben zajlik le. A b) eljárás IV általános képletű új kiindulási anyagát úgj7 állíthatjuk elő, hogy a III képletű vegyületet és az R1 —OH általános képletű alkoholt égj7 alkalikus szer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalikus szerként például valamilyen alkálifémnek, mint amilj’en a nátrium, az R1—OH általános képletű alkohollal képzett alkoholátját használhatjuk. Ha a c) eljárás értelmében a IV általános képletű új vegj’ületeket híg vizes ásvánjű savval kezeljük, fő termékként a megfelelő II általános képletű vinkaminsav-észter keletkezik az I általános képletű apovinkaminsav-észter mellett. Abban az esetben, ha az a célkitűzés, hogj7 az előállított vinkaminsav-észter és apovinkaminsav-észter különböző alkil-csoportokat tartalmazzon, például, ha vinkamint és apovinkaminsav-etilésztert kívánunk előállítani egjmiás mellett, az elkülönítés után a megfelelő észtert átészterezóssel a kívánt észterré alakíthatjuk. Az átészterezést az önmagában ismert átészterezésre szolgáló módszerek bármelyikével végrehajthatjuk, például úgj7, hogj7 az átészterezendő vegyül et et a bevinni kívánt észter-csoportnak megfelelő alkohollal valamilj’en sav jelenlétében forraljuk. Savként bármilj7en szervetlen vágj7 szerves sav alkalmas, például kénsav, p-toluolszulfonsav stb. Az új IV általános képletű kiindulási vegj’iiletet úgj7 is előállíthatjuk, hogj7 ha a III képletű vegjii]e+ és az R1—OH általános képletű alkohol reakcióját valamelj71—20, előnj7ösen 6—10 mólekvivalens sav jelenlétében 60—80 °C hőmérsékleten 5—10 percig végezzük. Ha több savat, magasabb hőmérsékletet és hosszabb időt alkalmazunk, a IV általános képletű vegj’ület fokozatosan átalakul I általános képletű vegj’ületté. Mind az I, mind a II általános képletű vegj’ületek megfelelő savakkal gj’ógjászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakíthatók. Ilj’en sók lehetnek például a hidrogénhalogenidek, mint amilj’en a hidrogén-klorid, hidrogénbromid stb., a foszfátok, hidrogénfoszfátok, rodanátok, szulfátok, hidrogénszulfátok, tartarátok, szukcinátok, maleátok, nitrátok, szglicilátok, benzoátok, acetátok, propionátok, laktátok, szulfonátok stb. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind opt ikailag aktív I és II általános képletű vegj’ületeket előállíthatunk. Ha az előállítás során kapott VI általános képletű közbenső termék optikailag aktív, akkor az I és II általános képletű végtermékek is optikailag aktívak. Ha viszont a VI általános képletű vegj’ület racém, akkor a végtermékek is racémátok. A racém I és II általános képletű vegj’ületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk. A találmánj7 szerinti új eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik a találmánj7 oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa dl-14-oxo-3x, lGx-E-homo-eburnán (kiindulási anyag a) 27,0 g (72,0 mmól) l-(2’-metoxikarbonil-etil)-l-(til-l,2,3,4,6,7-hexahidro-I2H-indolo [2,3-a] kind izinium-kloridot 300 ml metanolban oldunk és 10 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. Öt óra alatt befejeződik a számított mennyiségű hidrogén felvétele. Ezután a katalizátort szűrjük, metanollal mossuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, az adott vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 8—9 értékre lúgosítjuk, diklórmetánnal többször extraháljuk. A diklónnetános extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (2,50 g) 30 ml metanollal eldörzsöljük, 19,0 g (77,5%) hidrogénezett izomer keverék válik ki. Az így kapott 19,0 g izomer keveréket 170 ml metanolból átkristálj’osítjuk, 7,0 g (28,5%) lß-(2’-metoxikarbonil-etil)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a jkinolizin válik ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
