180503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém-elegyek szelektív radioaktív izotópcsere útján
5 180 503 6 (szemcseméret: 2—5 mikron). Két külön edényben a fentivel azonos összetételű elegyeket készítünk, amelyek radioinaktiv (+) oxazepámhemiszukcinátot tartalmaznak. Az oldatokat 10—15 percig keverés közben inkubáljuk (4— 5 25 C°-on), majd mikropórusas üvegszürőn valamennyit leszűrjük. A radioaktív oldat szűrletébe 4 g olyan adszo'rbenst mérünk, amelyről inaktív oldatot szűrtünk le. Üjabb 10—15 perces inkubálás után az oldatot ismét szűrjük 10 (2. aktív szűrlet), majd a szűrletbe inaktív oldatban inkubált újabb 4 g adszorbenst teszünk. További inkubálás és szűrés után a kapott 3. aktív szűrletet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. Ily módon 7 mg ( + ) i5 oxazepámhemiszukcinátot kapunk, amelyben a (—) izomert C—14 radioaktív formával jeleztük. A radioaktivitásnak minimum 99%-a a (—)izomerben található. A termék fajlagos radioaktivitása: 7 mCi/mmol. 3. példa : 8 mg DL triptofánt és 4 g humán szérumalbumint 200 ml 7,4 pH-jú fcszfátpuffar oldatban feloldunk és 10 000 molekula,súlyhatárú ultraszűrő membránon leszűrjük. A szűrletet folyamatos üzemű ultraszűrőkészülék rezervoárjába töltjük és 100 ml-es ultraszűrőcellához kapcsoljuk. A cellába 2 g humán szérumalbumin és 4 mg C—14 DL-triptofán (fajlagos aktivitás: 48 mCi mmol), 100 ml foszfátpufferes oldatát mérjük, 4 atm (392 kPa) .nyomáson elvégezzük az ultraszűrést, majd a rezervoár kiül'ülése után a cella tartalmát koncentráljuk. A fehérjekoncentrátum kloroformmal végzett extrakciója és liofilizálás után 1,3 mg triptofánt nyerünk, melynek fajlagos radioaktivitása 28 mCi.mmol; a radioaktivitásnak 98n/o-a az L-izomerben található. Az eljárás alkalmazásával olyan racemátok állítható elő, amelyekben tetszés szerint a (+), vagy a (—) sztereoizomer radioaktív formában van jelen. Az ilyen gyógyszereknek állatkísérletekben való felhasználása a következő előnyökkel jár: a) Megállapítható, hogy a (+) és a (—) sztereoizomernek a szervezetből való kiürülésében mutatkozik-e különbség, és ha igen, az milyen mértékű. b) Megállapítható, hogy a (+) és a (—) szte- 50 reoizomerből képződő metaboMtok összetételében van-e eltérés, és ha igen, az milyen mértékű. c) Megállapítható, hogy a (+) ,s a (—) sztereoizomernek a szervezetben való eloszlása 55 mennyiben különbözik. d) A fentiek alapján megállapítható, hogy a sztereoizome'rek gyógyhatásában van-e akkora eltérés, ami a rezolválást és a hatékony izomer forgalmazását indokolttá teszi. Amint a közölt példákból megállapítható, a talámányunk lényegét képező radioaktív jelzés sztereoszelektív izotópcsere útján a szükséges radiokémiái tisztaság biztosítása mellett végezhető el. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás racém elegyek szelektív radioaktív jelzésére sztereoszlektfv izotópcsere útján, azzal jellemezve, hogy az adott esetben radioaktív 'racém elegy oldatát királis szerkezetű adszorbenssel hozzuk össze, az oldatot és az adszorbenst egymástól elválasztjuk, majd valamelyik sztereoizomer radioaktív formájának — akár oldatban, akár adszorbensan valló — adagolásával a racém elegy izomerjeinek arányát ismét l:l-re állítjuk be, és az elválasztást es adagolást addig ismételjük, amíg az egyik sztereoizomer radioaktív formája az elegyben feldúsul. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganato- 3Q sítási mó.dja azzal jellemezve, hogy a királis szerkezetű adszorbenst heterogén fázisban vagy kolloid részecske alakjában alkalmazzuk. 3. Az 1—2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy királis 35 szerkezetű adszorbensként természetes eredetű anyagokat, előnyösen fehérjéket, szénhidrátokat, nukleinsavakat, vagy félszintetikus anyagokat, vagy ezek kombinációját alkalmazzuk 2 és 40 °C közötti hőmérsékleten, 0,01—2,0 ion- 40 erősségű vizes oldatban 4—3 pH intervallumban. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatotsítási módja, azzal jellemezve, hogy az egyszeri adszorpcióban bekövetkező kismértékű szelektivitást több, egymást követő lépésben, szakaszosan, ill. stacionáris körülmények között folyamatos üzemű szűrési, ultraszűrési, vagy oentrifugálási módszerrel tesszük teljessé. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy természetes eredetű, vagy félszintetikus adszorbenst alkalmazunk immobilizált állapotban és az elválasztást oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84. 40908 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István igazgató 3
