180477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[4-(diaril-metil)-1piperazinil-alkil]benzimidazol-származékok előállítására
7 180477 8 formamid, N,N-dimetilacetamid, hexametilfoszfortriamid vagy dimetilszulfoxid elegye. Erre a célra reaktív észterként alkalmazhatók a halogenidek, a szulfonát-észterek, például a metán-szulfonátok és a 4-metilbenzolszulfonátok. A halogenidek és a metán-szulfonátok előállítása és más reakcióképes szulfonát-észterek előállítása a fent leírt modor történik vagy a (rövidszénláncú alkil)-szu]fonátoli előállításánál leírt módszerrel hajtható végre szülfonil-kloriddal, mint szulfonilezőszerrel. Azokat az (I’) általános képletű vegyideieket, ahol A jelentése —N=C(XH;)—• és R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú alkil)-oxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport és a vegyiileteket (le) általános képlettel is jelölhetjük, aho R„ jelentése azonos Ra jelentésével, a viii) eljárás értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő A helyén —N=CH-csoportot tartalmazó vegyületet (Id) általános képletű vegyidet) amináljuk, a J. Gén. Chem. Szovjetunió 33, 2289 (1963) irodalmi helyen leírt eljárással fémamidot, előnyösen nátrium-amidot, megfelelő szerves oldószert, például N,N-dimetilbenzolamint vagy dimetilbenzolt használunk, előbbit különösen akkor, ha R jelentése alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy (rövidszénláncú alkil)-oxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport és utóbbit előnyösen akkor használjuk, ha R jelentése cikloalkilcsoport. (1. reakcióvázlat). Az olyan (I’) általános képletű vegyületeket, aho R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil csoport, fenil-(rövidszénláncú)aIkil-csoport, 3—f szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú) alkil-oxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport és A jelentést —N=C(R1) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril -(rövidszénláncú)alkil-csoport, 3—6 szénatomom cikloalkil-, amino-, (rövidszénláncú) alkil-karbonil amino-, (rövidszénláncú)alkil-karbonil-oxi-(rövid szénláncú) alkil-, aroiloxi-(rövidszénláncú) alkil vagy arilcsoport, és a vegyületeket (If) általános képlettel jelöljük, ahol Rc = R és R1,, = R1, előállíthatjuk oly módon is, a b eljárás értelmében, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet vala mely (IX) általános képletű vcgyülettel reagáltatünk. A (VIII) és a (IX) általános képletben Ar1. Ar2, R„ és Rb jelentése a fenti és X és X1 közül az egyik 1-piperazinil-csoport és a másik reaktív észter-csoport, például halogén-, előnyösen klór- vágj brómatom vagjT szulfoniloxicsoport, előnyösen metilszulfoniloxi- vagy 4-metilfenilszulfoniloxi-csoport. (2. reakcióvázlat) A (VIII) és a (IX) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen megfelelő iners szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, példáid metanolban, etanolban, propanolban vagy más alkanolban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban, dimetilbenzolban stb., vagjr éterben, például 1,4-dioxánban, 2,2’-oxibiszpropánban, stb., vagy ketonban, például 4-metil- 2-pentanonban, X, N-fl i i netilformamidban, nitrobenzolban stb. végezhetjük. A reakcióelegyhez megfelelő bázist, például alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot adhatunk, hogy a reakció folyamán felszabaduló savat megkösse. A reakció meggyorsítására kis mennyiségű megfelelő fémjodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot is adhatunk. A reakció sebességét fokozhatjuk, ha a hőmérsékletet kissé megemeljük és a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, (I” általános képletű vegyületek) a g) eljárással állíthatjuk elő: Valamely (X) általános képletű O-fenilén-diamint, ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti és Ra jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, megfelelő ciklizálószerrel ciklizálunk, majd a (II) általános képletű vegj7ületekből kiinduló n = 1 jelentésű, (la) általános képletű vegyületeknél leírt eljárások valamelyikével (XI) általános képletű vegjiiletet kapunk, ahol Ar1, Ar2, Rd jelentése a fenti és A2 jelentése -NH-C-(O)- vagy -X = C(R1a) általános képletű csoport és R1a jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkil- vagy a bevezetőben definiált aril-csoport. Utóbbi közbenső terméket megfelelő klórozó szerrel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd (XII) általános képletű közbenső terméket kapunk. A kívánt (I”) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket reduktív dehalogénezési reakciónak vetjük alá, például oly módon, hogy a (XII) képletű vegyületeket megfelelő katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A mellékreakciók elkerülése érdekében a reakcióelcgyhez előnyösen kis mennyiségű megfelelő katalizátormérget, például tiofént teszünk. (3. reakcióvázlat) A fenti és a következő eljárásmódokban a reakcióterméket a reakciód egyből szükség esetén izoláljuk és az irodalomból ismert módszerekkel tovább tisztítjuk. A (II) általános képletű O-fenilén-diaminokat, amelyeket kiindulási anyagként használunk, általában a következő módon állíthatjuk elő : Valamefy (XIII) általános képletű l-(diaril-metil)-piperazint, ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti, — l-klór-4-(klór-metil)-2-nitro-benzollal vagy 4-(klór-metil)-I-metoxi-2-nitro-benzollal reagáltatunk keverés és melegítés közben, megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, vagy propanolban és ily módon a (XIV) általános képletű közbenső terméket kapjuk, ahol R4 jelentése klóratom vagy metoxiesoport. Utóbbit (XV) általános képletű aminnal, ahol Ra jelentése a fenti, reagáltatjuk és így (XVI) általános képletű közbenső terméket kapunk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, N,N-dimetilformamidban, N,N-dimetilacetamidban, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban stb. végezhetjük, vagy, ha az aminreagensnek megfelelő oldószertulajdonságai vannak, akkor külső oldószer nélkül is elvégezhetjük a reakciót. Előnyös a reakciósebesség fokozása szempontjából, ha valamelyest magasabb hőmérsékleten végezzük a reakciót. A (II) általános képletű közbenső termékeket az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
