180455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(d-alfa-formil-oxi-alfa-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1h tetrazol-5-il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó-metanolát előállítására
3 180455 4 kapjuk meg. E kristályos formát a 4,054,788 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány eljárása szerint alapvetően tiszta kristályos nátrium-O-formil-cefamandolt körülbelül 1,5—3 térfogatszázalék vizet tartalmazó metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal keverjük el. A szuszpenziót gyors keveréssel vagy rázással erős mozgásban tartjuk a nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása folyamán. A kristályos nátrium-cefamandolmetanolát a szuszpenzióban jön létre és a lúg hozzáadása után a kristályokat haladéktalanul összegyűjtjük, hogy megakadályozzuk a lúgos anyalúgban bekövetkező bomlást . Az eljárásban használt metanolos nátrium-O-formil-cefamandol szuszpenzió körülbelül 1 g nátrium-O-formil-cefamandolt tartalmaz 2,5—3,5 ml térfogati! metanolban. Mint említettük, a szuszpenzió körülbelül 1,5—3 térfogatszázalék vizet tartalmaz. A viz mennyisége kritikus, mivel az eljárásban lényeges, hogy a képződött nátrium-cefamandol-metanolát alapvetően oldhatatlan legyen a lúgos reakciókeverékben. A szuszpenzióban levő vízfelesleg elősegíti a hidrolízis-termék oldhatóságát, amely a lúgos közegben bomlást szenved és ezzel csökken a kitermelés. A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldat ot lassan, élénk mozgatás közben adjuk a nátrium-O-formil-cefamandol szuszpenziójához. Annyi tömény nátrium-hidioxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, hogy annak pH-ja 8—10 legyen. A szuszpenzió pH-ját közvetve határozzuk meg a szuszpenzió alikvotjából annak vízzel való hígítása után, pH-mérő segítségével. A szuszpenzió kívánt lúgosságát úgy érjük el, hogy körülbelül 1 ml metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldatot áriunk 1 g nát rium-O-foriuil-cefamando! szuszpenziójához. A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldat' koncentrációja körülbelül 12 mg/ml. A hozzáadott nátrium-hidroxid-mennyiség kritikus az eljárásban, minthogy lúgfelesleg esetén bomlás következik be a ß-laktämgyürfi felhasadása útján vagy más módon. Túlságosan alacsony lúgkoncentráció esetén pedig nem érjük el azt. a szükséges lúgosságot, melynél a formiát-észter hidrolízise kellő sebességgel végbemegy. Az eljárást mintegy 20—30 °C hőmérsékleten, szokásosan körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre. Mint említettük, az eljárásban használt nátrium-O-formil-cefamandol alapvetően tiszta. Az „alapvetően tiszta” meghatározás 95% feletti tisztaságot jelent. Az 0-formil-cefamandol- nátriumsó csak kis mértékben oldódik az eljárásban használt, kismennyiségű vizet tartalmazó metanolban. Bár a nátrium-O-formil-cefamandol különböző kristályos alakjainak, például a 4,006,138 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett x-, ß- és y-formáknak oldékonysága különböző, valamennyien rosszul oldódnak metanolban. Mégis úgy tűnik, hogy a formiát-észter hidrolízise inkább az oldatban lévő kis mennyiségű észter hidrolízise útján megy végbe, mint a szuszpendált kristályok felszínén. Ennek ellenére az utóbbi lehetőség sem zárható ki. A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor a nátrium-O-formil-cefamandol kristályos szuszpenziója a nátrium-cefamandol-metanolát kristályos szuszpenziójává alakul át, teljes oldódás bekövetkezése nélkül. A kristályos szuszpenzió átalakulása anélkül megy végbe, hogy közben a szuszpendált kristályok mennyisége észrevehetően megváltoznék. A metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a szuszpenziót. 15—30 percig élénken keverjük; eközben a hidrolízis teljesen lezajlik és kialakulnak a nátrium-cefamandol-metanolát kristályai. A kristályokat azonna szeparáljuk, nehogy a lúgos közegben bomlást szenvedjenek. A kristályokat szokásos módon, mint szűréssel, centrifugálással vagy másképpen izoláljuk. Az anyalúgtól elválasztott kristályokat metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. A nátrium-cefamandol-metanolát kitermelése az eljárásban általában 65—70%. j A találmány szerint kapott nátrium-eefamando - metanolátot kristályos anhidrát-formává alakíthatjuk át gyógyszerészeti felhasználás céljából, a 4,054,738 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A következő példa tovább ismerteti a találmány szerinti eljárást. Példa 10 g tiszta nátrium-7-(D-a-formil-oxi-a-fenil-acetamido(-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát és 20 ml 98% metanol szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassan 10 ml metanolban oldott 120 mg nátrium-hidroxidot adunk. A szuszpenziót a hozzáadás alatt élénken keverjük, majd mintegy 15 perc múlva, folytonos keverés közben a szuszpenzióból leszűrjük a képződött nátrium-7-(D-«-hidroxi-a-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát-metanolát kristályait. A kristályos csapadékot metanollal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A termék kitermelése az elméleti 65%-a. A kristályos metanolát nikkelhártyán átszűrt, 1,5405 Â hullámhosszúságú rézantikatód-sugárzással kapott kristálydiffrakciós por-röntgenképe a következő : rés relatív intenzitás d T/T, 15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 6,93 0,25 6,62 0,18 5,48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3,76 0,11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
