180455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(d-alfa-formil-oxi-alfa-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1h tetrazol-5-il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó-metanolát előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180455 LÉÍRÁS Nemzetközi osztályozás: nszo3 C 07 D^01/44 0 Bejelentés napja: 1979. VI. 04. (El—858) Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok : 1978. VI. 05. (912, 613) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VII. 28. Megjelent: 1984. VIII. 31. Feltaláló: Szabadalmas : YANG Kuo Shang, vegyész, Greenwood, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesüli Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás kristályos 7-(D-«-formil-oxi-a - fenil-acetamido )-•?-/7-metil-7H-tetrazol-5-iI-triometil / -3- cefem -4- karbonsav 1 A találmány tárgya eljárás kristályos 7-(T)-a-formil-oxi-a-fenil-acetamido)-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil/-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsómetanolát (nátrium-eefamandol) előállítására. A 3,611,021 szánni Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Ryan ismerteti a széles spektrumú cefamandol-antibiotikumot és sóit, mint a nátriumsót. A eefamandol kémiai neve 7-[D-a-hidroxi-a-fenil-aeetamido)-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, vagy 7-D-mandelamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. Ryan a eefamandol formil-észterét, a 7-[D-a-formil-oxi-«-fenil-acetamido(-3-)l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat is leírja. A 7-helyzetű oldallánc a-hidroxilcsoportjával képezett fenti formiát-észtert Ryan a cefamandol-szintézis közbenső termékeként jelöli meg. A 3,928,592 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Green és Indelieato az O-formil-eefamandolként ismert cefamandol-formiát-észter nátriumsóját a eefamandol előtermékeként írja le, amely gyógyszerkészítmények formájában parenterálisan adagolható. E leírás szerint az O-formil-cefamandol stabil, kristályos vegyidet, amely — szemben magával a cefamandollal — könnyen tisztítható. A 4,006,138 számú Amerika Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Yang az O-formil-eefamandol-nátrium kristályos anhidrát-formáját írja-ná triumsó -metanolát előállítására 2 lé (ezt ykristályos fonnának nevezi), amely viszonylag magas légköri páratartalom mellett is stabil vegyidet. A 4,054,738 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Yang a 5 cefamandol-nátrium új, kristályos formájú anhidrátját, monohidrátját és metanolátját, valamint ezek egymásba való átalakítását írja le. J. M. Indelieato és munkatársai (Journal of the Pharmaceutical Sciences 65, 1175—1178 (1976) 10 vizsgálatokat ismertet az O-formil-cefamandol-nátrium hidrolízis-sebességére vonatkozóan. A találmány tárgya eljárás a nátrium-cefamandol kristályos metanolát-formájának előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással a nát- 15 rium-cefamandol kristályos metanolátját úgy állítjuk elő, hogy nátrium-O-formil-cefamandol metanolos szuszpenzióját metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és így a kristályos nátrium-cefamandol-metanolát szuszpenziójához ju- 20 tünk. A találmány eljárása szerint a nátrium-O-formil-cefamandol metanolos szuszpenzióját metanolos tömény nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és így a nátrium-cefaniandol krist ályos metanolát - 25 jának szuszpenzióját kapjuk. Az eljárás menetét az 1. reakcióvázlat ismerteti. E reakcióvázlatból látható, hogy az O-formil-cefamandol-nátrium formiát-észterét lúgos közegben öefamandol-nátriummá hidrolizáljuk. A nát- 30 rium-cefamandolt kristályos metanolát formájában 180455 1
