180454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluor-meatil-fenol-származékok előállítására
3 180454 4 fluoriddal való reagáltatás útján szintén nehezen alkalmazható ipari méretben a kén-tetiafluorid kezelésével kapcsolatos problémák miatt, bár az o-hidroxilvcgyiilet kitermelése megfelelő. A reakció azonban nem megy végbe jó kitermeléssel p-hidroxi-benzoesav használata esetén, amely maga nehezebben állítható elő a szalicilsavnál. Nehezen szintetizálható fenolok előállítása indirekt szintetikus módszerrel is megközelíthető. Ilyen fajta eljárásoknál egy adott klór-benzolt a klóratomhoz képest orto-helyzetben nitrálnak és ezzel a klóratomot labilissá teszik a hidrolitikus helyettesítés számára. Ezután a nitrocsoportot redukálják, a képződött anilint diazotálják és az azidocsoportot hidrogénatommal helyettesítik. Ezt az indirekt megközelítést illusztrálja Lavagnino és munkatársai p-trifluor-metil-fenol szintézise (Org. Piep. Proced. Int. 9, 90 (1977)], ami az eddig leírt legjobb módszer e vegyidet előállítására. Ezen négylépéses eljárás összkitermelése 41%, míg eljárásunk két lépésben 54—58%-os kitermelést biztosít. Újabban Molloy és Schmiegel azt találta, hogy a 3-(trifluor-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-atminok — beleértve a primer aminokat, a szekunder N-metil-aminokat és a tercier N,N-dimctil-aminokat —specifikusan gátolják a szerotonin-felvételt, ezért mint pszichés működést befolyásoló szerek depresszió kezelésére használhatók (lásd a 4 018 895. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). E vegyiileteket a következő általános séma szerint állítják elő. A beta-dietil-amino-propiofenon oxocSoportját diboránnal szekunder alkohollá redukálják. A hidroxilcsoportot HC1 segítségével klór atommal helyettesítik és a klórvegyületet a meghatározott trifluor-metil-fenol-vegyidet nátriumsójával reagáltatva a kívánt vegyülethez jutnak. A megfelelő N-metilvegyületet úgy állítják elő, hogy az N,N-dimetilszármazékból a metilcsoportok egyikét cián-bromiddal eltávolítják. A megfelelő primer aminok előállítása céljából a kívánt trifluor-metil-fenol nátriumsóját 3-klór-l-bróm-propil-benzollal reagáltatják. A fenol nátriumsója kitüntetetten a brómatommal reagál és 3-klór-l-(trifluor-metil-fenoxi)-propil-benzol képződik. Ezután a klórvegyületet nátrium-aziddal reagáltatják és a kapott azidovegvületet primer aminná redukálják. Ugyanez a reakcióvázlat szolgál szekunder N-mctil-aminok előállítására; ekkor a 3-klórl—(trifluor-metil-fenoxi)-propil-benzolt nátrium-amid helyett metil-aminnal reagáltatják. A fenti reakcióvázlatok mindegyikéhez meghatározott trifluor-metil-fenolt kell alkalmazni. A találmány célja új és hasznos eljárás kidolgozása mindhárom trifluor-metil-fenol előállítására, amely jól alkalmazható ipari szinten is. A találmány különösen p-< rifluor-mel il-fenolnak a viszonylag olcsó közbenső termékből, p-t rifluor-meti'-klór-benzolból való előállítására ad meg eljárást. A találmány szerinti eljárás során valamely trifluor-metil-halogén-benzolt közömbös oldószerben nátrium-benziláttal reagáUatunk, és kívánt esetben a keletkezett (II) kcpletű trifluor-metil-fenil-benzil-étert alacsony nyomású hidrogéngázzal, nehézfém-katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá. A képződött trifluor-metil-fenil-benzil-éter hidrogénezése nehézfém-katalizátor jelenlétében a benzilcsoport leválásához vezet (toluol vagy sz ibsztituált toluol alakjában), és a kívánt trifluor-n etil-fenolt jó kitermeléssel állítjuk elő. A „halogén-benzolban” a halogénatom klór-, jód-, bróm- és fluor-atom lehet. Mégis előnyösen trifluor-metil-klór-benzolt vagy trifluor-metil-bróm-b^nzolt használunk eljárásunk első műveletében. Az I. reakcióvázlat a találmány egy megvalósítási változatát szemlélteti. E reakcióvázlatban p-ti ifluor-metil-fenol szintézisét mutatjuk be, e szintézis azonban egyformán jól alkalmazható m-trifliior-metil-fenol és o-trifluor-metil-fenol előállítására is. E reakeióvázlat szerint a benzil-alkohol nátriumsóját például nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal és hasonlókkal állítjuk elő alkalmas közömbös oldószerben, mint N,X-dimetil-acetamidban (DMA), diotilénglikol-dimetil-éterben, dimetil-formamidban vagj^ másokban. Miután a nátrium-hidrid és a benzil-alkohol közötti reakció teljesen lezajlott, a nátrium-benzilátot tartalmazó reakciókeverékhez a fent használt oldószerben oldott trifluor-metil-klór-benzolt adjuk és a keveréket addig melegítjük, amíg az éterképző reakció teljesen végbemegy, szokásosan 1—2 napig. A reakciót nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A képződött trifluor-metil-fenil-benzil-éter terméket a reakciókeverék vízzel való hígítása útján izoláljuk. Ha az éter kikristályosodik, szűréssel elválasztjuk. A nem kristályos étereket úgy izoláljuk, hogjT a vizes fázist vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az étervegyületet desztilláljuk. A reakció második műveletében, az éter hidrogenolízisénél nehézfém-katalizátorokat, mint szénre leválasztott 5% palládiumot, plí tina-oxidot, kalcium-szulfátra lecsapott palládiumot és hasonlókat használunk. A hidrogénezést lezárt tartályban, viszonjdag alacsony, 3,4—6,8 atm hidrogénnyomáson hajtjuk végre. A trifluor-metil-fenol izolálása céljából a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fenol desztillálással könynym tisztítható. A hidrogénezésnél oldószerként előnyösen kisszénatomszámú alkoholt, mint etanolt használunk. \ találmány további bemutatására szolgálnak a következő példák; 1. példa 4-Trifluor-metil-fenil-benzil-éter előállítása 110 g nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió alakjában) hexánnal mosunk (az olaj eltávolítása céljából). 500 ml dimetil-acetamidot, majd kis részletekben 1 liter dimetil-acetamidban oldott 251 g benzil-alkoholt adunk hozzá. A reakció exoterm. A hozzáadás befejezése után a keveréket 1 óráig 80— 90 °C-on keverjük a nátrium-benzilát-képződés teljességének biztosítása céljából. Ezután 1 liter dimetil-acetamidban oldott 420 g 4-trifluor-metil-klórbenzolt adunk a reakciókeverékhez, nitrogénatmoszférában körülbelül 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A lehűlt oldathoz 2 liter vizet adunk. A képződött 4-trifluor-metil-fenil-benzil-étert lehűtés útján kikristályosítjuk és szűréssel összegyűjt jük. Metanolból átkristálj’osítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
