180439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-pirido[12-a]pirimidin-származékok előállítására
5 180 439 6 (például nátriumacetát) vagy (III) általános képletű kiindulási anyag feleslegét alkalmazhatjuk. A reakciót iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (például benzol, toluol, xilol) észtereket (például etilacetát), alkalmazhatunk. A reakciót 0—200 °C-on előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben illetve a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. L1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót előnyösen vízmegkötőszer (például diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében végezhetjük el. A fenti eljárások során kapott (I) általános képlctű vegyiileteket a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. Sok esetben az (I) általános képletű vegyület sója vagy hidrátja alakjában kiválik a reakcióelegyből és szűréssel vagy centrifugálással elválasztható. A vizes közegben végrehajtott reakció esetén a végterméket a reakcióelegyből megfelelő szerves oldószerrel (például benzol, kloroform, éter) kirázzuk és a szerves oldószeres extraktum bepárlásával izoláljuk. Szerves oldószeres közegben történő reakcióvitel esetében az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szerves oldószer eltávolítása útján különíthetjük el. A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több önmagában ismert módon történő átalakítással egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az átalakítást- az R3 csoporton végezhetjük el. Az utólagos átalakításokat önmagukban ismert, az ilyen típusú reakcióknál szokásos módon és körülmények között hajthatjuk végre. Egy R3 helyén lévő karboxil-csoportot önmagában ismert módon történő észterezéssel alkoxikarbonil-csoporttá alakítunk. Az észterezést például a megfelelő alkohollal vagy fenollal savas-katalizátor (például tömény kénsav) jelenlétében történő reagáltatással vagy diazoalkános (például diazometán, diazoetán) kezeléssel végezhetjük el. Egy karboxil-csoportot tartalmazó származékot melegítéssel dekarboxilezhetünk és ily módon a megfelelő, a karboxil-csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó származékot kapjuk. A dekarboxilezést előnyösen sav (például foszforsav) jelenlétében végezhetjük el. Egy karboxil-csoportot tartalmazó származékot a megfelelő aminnal történő reagáltatással adottesetben helyettesített savamiddá alakíthatunk. A helyettesített savamidok előállítását önmagában ismert módon aktív észteren (például klórhangyasavetilészterrel képezett aktív észter) keresztül hajthatjuk végre. Egy (I) általános képletű észtert savas vagy lúgos kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű karbonsavvá alakíthatunk. A lúgos hidrolízist alkálifémhidroxiddal vizes vagy alkanolos közegben történő melegítéssel végezhetjük el, majd a képződő alkálifémsóból a savat megsavanyítással szabadíthatjuk fel. Az ásványi savval elvégzett hidrolízisnél közvetlenül a szabad karbonsavhoz jutunk. Egy (I) általános képletű észtert vizes-alkoholos közegben ammóniával történő reagáltatással a meglefelő (I) általános képletű savamiddá vagy adott esetben helyettesített hidrazinnal (például hidrazin, metil- vagy fenilhidrazin) való kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű hidraziddá alakíthatunk. A fenti utólagos átalakítások is találmányunk tárgyát képezik. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal képezett sójából önmagában ismert módon felszabadíthatunk. Egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képezett adcliciós sójává alakíthatunk. A sóképzést ismert módon a megfelelő (I) általános képletű vegyület és mólekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott megfelelő sav iners szerves oldószerben történő reagált áfásával végezhetjük el. A savas csoportot (karboxil-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyiileteket megfelelő bázissal (például alkálifémhidroxidok, alkáliföldfémhidroxidok, szerves aminok) ismert módon történő reagáltatással bázissal képezett sóikká alakíthat juk. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletek aszimmetriacentrumot tartalmaznak és optikailag aktív antipódok vagy racémátok alakjában lehetnek jelen. A fenti (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjai oly módon képezhetők, hogy az a)—b) eljárásnál optikailag aktív (II), vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált nitrogénhídfős vegyiileteket [(II) és (IV)] a (VI) általános képletű vegyiiletekből — ahol R, R2 és R3 jelentése a fent megadott — [Arzneimittel Forschung 22, 815, (1972)] állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek például halogénezéssel állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyiileteket például egy adott (I) általános képletű vegyület hidrolízisével kaphatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, trombusz-aggregáció-gátló, anti-aterogén, szívműködés- és keringésszabályozó, trankvilláns, központi idegrendszer-befolyásoló, PG-antagonista, ulcus-ellenes, antibakteriális ésantifungális hatással rendelkeznek és így a humán - és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Különösen figyelemreméltó az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás és asztmaellenes hatása. Az antigénantitest kölcsönhatás útján létrejött allergiás reakciók különböző szervekben és szövetekben igen sokféleképpen jelentkeznek. Az allergia egyik leggyakoribb formája az asztma. Asztmaellenes szerként elterjedten alkalmazzák a dinátriumkromoglikátot [l,3-bisz-(2-karboxi-kromon-6-il-oxi)-2-hidroxi-propán, Int-al*], amely azonban orálisan nem hatásos és csak belélegeztetés útján, bonyolult gyógyászati segédeszköz (spinhaler) alkalmazásával fejti ki kívánt hatását. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek mind orális mind intravénás mind belélegeztetés útján történő alkalmazás esetén kitűnő eredménnyel gyógyítják az allergiás tüneteket. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
