180429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén- benzamin és savaddíciós sói előállítására
7 180 429 8 lidin elszappanosítása 2 -bró m -6 -f hi or -X -2 - i m i - dazolidinilídén-benzaminná 6,1 g (0,020 mól) l-acetil-2-(2-bróm-6-fluorfenilimino)-imidazolidint 80 ml metanolban körülbelül 55 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 n sósavban feloldjuk. Az oldatot növekvő pH-értékeken (2 n nátriumhidroxid-oldattal beállítva) éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat szerint egységes éteres kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 0,5 g (9,4%) 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamint kapunk, olvadáspontja 104—108° ; az anyag azonos az autentikus anyaggal. 6. példa 2-Bró m-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin 2,5 g (0,01 mól) X-(2-bróm-6-fluorfenil)-izotiokarbamidot 1 ml etiléndiaminnal 165°-on 30 percig hevítünk. Az így kapott imidazolidin-származék több vékonyréteg -kromatográfiai rendszerben vizsgálva, például benzol :dioxán:tömény ammónia :etanol = = 50:40:5:5 kifejlesztőrendszert használva, azonosnak bizonyul a 2-bróm-6-fIuor-N-2-imidazolidinilidén-benzaminnal. R,-értéke 0,65. Olvadáspontja 113,5-114,5°. Gyógyszerkészítmények 7. példa Tabletták Találmány szerinti vegyület: 0,15 mg kukoricakeményítő 160,00 mg szék-kalciumfoszfát 250,00 mg magnéziumsztearát 9,85 mg összesen : 420,00 mg Előállítás: Az alkotórészeket alaposan összekeverjük, és a keveréket a szokott módon granuláljuk, majd a granulátumot 420 mg súlyú tablettákká préseljük; mindegyikük 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 8. p é 1 d a Zselatinkapszulák Találmány szerinti vegyület 0,3 mg kukoricakeményítő 199,7 mg összesen: 200,0 mg Előállítás: A kapszulába töltendő anyagokat alaposan összekeverjük, és a keverékből 200 mg-os adagokat megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltünk. Mindegyik kapszula 0,3 mg hatóanyagot tartalmaz. 9. p é 1 d a Injekciós oldatok Találmány szerinti vegyület 1,5 rész etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó 0,2 rész desztillált vízzel feltöltve 100,0 részre. Előállítás : A hatóanyagot és az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsóját elegendő vízben feloldjuk, és vízzel feltöltjük a kívánt térfogatra. Az oldatot a szuszpendált részecskéktől megszűrjük, és aszeptikus körülmények között 2 rtil-es ampullákba töltjük. Végül az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Mindegyik ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Szabadalmi igénypontok : 1. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező és mellékhatást nem mutató I képletű új 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű izotiokarbamidot, illetve savaddíciós sóját, ahol R jelenlése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, etiléndiaminnal reagáltatjuk, vagy b) egy III általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klóratom vagy amincsoport, etiléndiaminnal reagáltatunk, vagy c) egy IV képletű ciánamidot etiléndiaminnal reagáltatunk, vagy d) egy A’ általános képletű vegyületből, ahol acil jelentése alifás acilcsoport, alifás alkohollal vagy hígított savval az acilcsoportot lehasítjuk, és a kapott I képletű vegyületet kívánt esetben átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége: 1977. július 1.). 2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris protonos, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószer jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. július 1.). 3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. július 1.). 4. Az igénypont a) eljárásváltozata és a 2. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 és 250 °C között hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. július 1.). 5. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező és mellékhatást nem mutató I képletű 2-bróm-6-fluor-X-2-imidazolidinilidén-benzamin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű izotiokarbamid valamely savaddíciós sóját — ebben a képletben R 1—I szénatomos alkilcsoportot jelent —, előnyösen hidrogénhalogenidjét etiléndiaminnal reagáltatjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége: 1976. július 3.). 6. Eljárás hatóanyagként az I képletű 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamint vagy valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, vérnyomást csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő, csúsztató- és/vagy késleltető hatást biztosító anyagokkal együtt tablettákká, kapszulákká, kúpokká, olda5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
